Norsk legemiddelhåndbok

L4.5.2 Direkte trombinhemmere

Publisert 24.02.2016

L4.5.2.1 Dabigatran

Publisert 24.02.2016

Sist endret: 09.03.2018

Egenskaper

Dabigatran er en selektiv, kompetitiv og reversibel direkte hemmer av koagulasjonsfaktor IIa (trombin). Hemmer både fritt trombin, trombin bundet til fibrin og trombinindusert plateaggregasjon.

Farmakokinetikk

Dabigatran eteksilat er en prodrug uten farmakologisk aktivitet. Omdannes i plasma og lever til dabigatran som er den aktive formen. Utskilles hovedsakelig renalt uten metabolisering (ca. 85 %). 

Absorpsjon: Absolutt biotilgjengelighet for dabigatran ca. 6,5%. Absorpsjonen postoperativt er relativt langsom sammenlignet med friske individer og viser en jevn plasmakonsentrasjonstidskurve uten høye topper. Cmax oppnås 6 timer etter administrering i postoperativ periode. Langsom og forsinket absorpsjon forekom vanligvis bare på operasjonsdagen. De påfølgende dager er dabigatranabsorpsjonen rask og Cmax oppnås etter 2 timer. Mat påvirker ikke biotilgjengeligheten av dabigatran, men forlenger tiden til Cmax med 2 timer. Peroral biotilgjengelighet kan øke med 75% etter en enkeltdose og 37% ved steady state, hvis kapselinnholdet inntas alene uten kapselskallet.
Halveringstid: Plasmakonsentrasjonen av dabigatran viser et bieksponentielt fall med gjennomsnittlig terminal t1/2 på 11 timer hos friske, eldre, og ca. 12-14 timer etter multiple doser. T1/2 er doseuavhengig og forlenget ved nedsatt nyrefunksjon.

Indikasjoner

Forebygging av venøs tromboembolisme hos voksne som gjennomgår elektiv hofte- eller kneprotesekirurgi.

Behandling av dyp venetrombose (DVT) og lungeembolisme (LE), og forebyggelse av residiverende DVT og LE hos voksne. Forebygging av slag og systemisk embolisme hos voksne med ikke-valvulær atrieflimmer med én eller flere av følgende risikofaktorer: tidligere slag eller TIA, symptomatisk hjertesvikt > NYHA klasse 2, alder ≥ 75 år, diabetes eller hypertensjon

Reiseprofylakse: (off label). Mot DVT/LE. Ved flyreiser over ca. 4 timer hos høyrisikoindivider 75 (ev. 110) mg x 1, 0 - 2 timer før flyavgang avhengig av forventet flytid. For Cmax og t1/2, se Farmakokinetikk over og ev. SPC.

Dosering og administrasjon

Forebygging av venøs tromboembolisme etter gjennomgått elektiv hofte- eller kneprotesekirurgi: 220 mg x 1.

  • Redusert dose hos pasienter > 75 år og hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon (Clcr 30–50 ml/min): 150 mg x 1. Dosereduksjon til 150 mg x 1 anbefales også ved samtidig bruk av amiodaron eller verapamil.

  • Peroral behandling bør starte innen 1–4 timer etter avsluttet kirurgisk inngrep med halv dose og fortsette med full dose. Start av behandling utsettes hvis hemostase ikke er etablert. Behandlingsvarighet etter større hofteleddskirurgi: 28–35 dager. Behandlingsvarighet etter større kneleddskirurgi: 10 dager.

Behandling av akutt DVT/LE og forebyggelse av residiverende DVT/LE

  • Initialt lavmolekylært heparin i standard dose i minst 5 døgn. Deretter kan pasienten starte med dabigatran 150 mg x 2 som monoterapi. Behandlingslengde avhenger av type trombose og risiko for blødning.

Profylaktisk ved ikke-valvulær atrieflimmer med risikofaktor(er): 150 mg x 2.

  • Redusert dose til pasienter > 80 år og til pasienter som samtidig bruker verapamil: 110 mg x 2.

  • Redusert dose (110 mg x 2) vurderes til pasienter med økt blødningsrisiko (pasienter > 75 år, pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon (Clcr 30–50 ml/minutt), gastritt, øsofagitt, gastroøsofageal reflukssykdom eller ved inntak av ASA, klopidogrel eller NSAIDs).

  • Ved moderat nedsatt nyrefunksjon og samtidig bruk av verapamil, bør det vurderes å redusere dosen til 75 mg x 1.

Pediatisk populasjon: Legemidlet anbefales ikke til pasienter < 18 år grunnet manglende data om effekt og sikkerhet.

Overdosering
Se G12  Dabigatran samt  Blødningskomplikasjon under.
Overgang fra vitamin K-antagonist til dabigatran

Dabigatran kan påbegynnes når INR er < 2.

Overgang fra dabigatran til vitamin K-antagonist

Tidspunktet for start av vitamin K-antagonist basert på kreatininclearance tilpasses på følgende måte: 

  • kreatininclearance ≥ 50 ml/min, vitamin K-antagonist kan startes 3 dager før seponering av dabigatran

  • kreatininclearance ≥ 30–< 50 ml/min, vitamin K-antagonist kan startes 2 dager før seponering av dabigatran

Dabigatran kan medvirke til økt INR. INR bør ikke måles før dabigatran er seponert i minst 2 dager.

Bivirkninger

Den hyppigste bivirkningen er blødning. Magesmerter, kvalme, diaré og dyspepsi er vanlige bivirkninger. Mindre vanlige er trombocytopeni, økte leverenzymer, utslett, pruritus og GERD. Bronkospasme og urikaria er rapportert.

Graviditet, amming

Erfaring med bruk hos gravide og ammende mangler.

Forsiktighetsregler

Brukes med forsiktighet ved økt risiko for blødning samt ved samtidig behandling med andre legemidler som påvirker hemostasen. Forsiktighet må utvises ved leversykdom. Klinisk erfaring fra pasientgruppen med forhøyede leverenzymer > 2 ganger øvre normalverdi er ikke tilgjengelig.

Nedsatt nyrefunksjon, alder ≥ 75 år, lav eller høy kroppsvekt (< 50 kg eller > 110 kg) eller samtidig behandling med sterke Pgp-hemmere (f.eks. amiodaron eller verapamil) er faktorer som er forbundet med økt plasmanivå av dabigatran. Blødningsrisikoen kan også være økt hos pasienter som samtidig behandles med selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI) eller selektive serotonin noradrenalinreopptakshemmere (SNRI). 

Nedsatt nyrefunksjon og pasienter > 75 år: Før behandlingen startes, må nyrefunksjonen vurderes ved å beregne kreatininclearance for å utelukke alvorlig nedsatt nyrefunksjon (Clcr< 30 ml/minutt). Nyrefunksjonen må undersøkes minst 1 gang årlig, hyppigere ved behov (ved f.eks. hypovolemi, dehydrering og bruk av legemidler som kan påvirke nyrefunksjonen).

Kontraindikasjoner

Alvorlig nedsatt nyrefunksjon (Clcr < 30 ml/min). Klinisk signifikant aktiv blødning. Nedsatt leverfunksjon. Graviditet og amming. Samtidig behandling med systemisk ketokonazol, ciklosporin, itrakonazol og takrolimus. Pasienter med kunstige hjerteklaffer som krever antikoagulasjonsbehandling. 

Kontroll og oppfølging

Monitorering av antikoagulasjonseffekten er normalt ikke nødvendig, men kan likevel være aktuelt i visse situasjoner. Metoder for å måle antikoagulasjonseffekten er etablert ved Oslo universitetssykehus og er under etablering ved andre sykehus. Metoder for måling av plasmakonsentrasjonen er etablert ved Diakonhjemmets sykehus, se Farmakologiportalen.

Blødningskomplikasjon
Idarusizumab (Praxbind) er godkjent spesifikk antidot mot dabigatran og reverserer den antikoagulerende effekten innen 5 minutter etter injeksjon/infusjon. Indikasjon for idarusizumab er når rask reversering av den antikoagulerende effekt av dabigatran eteksilate er påkrevet i forbindelse med akutt kirurgi/prosedyrer og/eller livstruende eller ukontrollerte blødninger.

Alvorlige eller livstruende blødninger skal behandles etter vanlige retningslinjer (kirurgisk hemostase om mulig, ev blodtransfusjon og transfusjon av friskt, frossent plasma).

Administrasjon av aktivert protrombinkomplekskonsentrat (50-80 E/kg) eller protrombinkomplekskonsentrat (30-50 E/kg) bør vurderes, spesielt dersom antidot ikke er tilgjengelig. Spesialistoppgave. Se G12.

Dabigatran
Rp. C Informasjon om refusjon på blå resept: B01AE07
Pradaxa

«Boehringer Ingelheim»

  • kapsler 75 mg. 10 stk. (endose) kr 168,40, 60 stk. (endose) kr 804,80.

  • kapsler 110 mg. 10 stk. (endose) kr 168,40, 60 stk. (endose) kr 804,80, 180 stk. (endose) kr 2 329,40.

  • kapsler 150 mg. 60 stk. (endose) kr 804,80, 180 stk. (endose) kr 2 329,40.

L4.5.2.2 Bivalirudin

Publisert 24.02.2016

Egenskaper

Bivalirudin er en direkte og spesifikk trombinhemmer. Det bindes både til fritt sirkulerende og til koagelbundet trombin og hemmer trombinets trombotiske effekter.

Farmakokinetikk

Responstiden er 2 minutter etter intravenøs bolus. Effekten varer ca. 2 timer. Metaboliseres av proteaser i blodet og i nyrene til aminosyrer. Utskilles via nyrene, ca. 20 % umetabolisert. Halveringstiden er ca. 25 minutter.

Indikasjoner

Antikoagulasjonsbehandling til pasienter med akutt koronarsyndrom (ustabil angina/non-ST-segmentelevasjons myokardinfarkt (UA/NSTEMI)) planlagt for øyeblikkelig eller tidlig perkutan koronar intervensjon (PCI). Antikoagulasjonsbehandling ved PCI inklusive pasienter med tidligere HIT diagnose (gjelder også ved åpen hjertekirurgi). Bivalirudin skal brukes sammen med acetylsalisylsyre og klopidogrel. Kan brukes sammen med glykoprotein IIb/IIIa antagonister.

Dosering og administrasjon

Anbefalt dosering ved akutt koronarsyndrom er intravenøs bolusdose på 0,1 mg/kg kroppsvekt umiddelbart fulgt av intravenøs infusjon med 0,25 mg/kg kroppsvekt/time i inntil 72 timer.
Dersom pasienten skal videre til PCI gis ytterligere en bolusdose på 0,5 mg/kg, og infusjonen økes til 1,75 mg/kg som gis minst under hele inngrepet. Etter inngrepet kan infusjonen reduseres til 0,25 mg/kg og gis over 4–12 timer avhengig av klinisk indikasjon. Ved planlagt PCI uten forutgående behandling gis en intravenøs bolusdose på 0,75 mg/kg kroppsvekt umiddelbart fulgt av en intravenøs infusjon med en infusjonshastighet på 1,75 mg/kg kroppsvekt/time, som gis minst under hele inngrepet. Infusjonen kan fortsette i opptil 4 timer etter PCI dersom klinisk nødvendig.
Ved redusert nyrefunksjon skal dosen reduseres ved høy dosering. Se spesiallitteratur. Forsiktighet bør utvises hos eldre pga. aldersrelatert reduksjon av nyrefunksjonen. Den arterielle innføringshylsen kan fjernes 2 timer etter at infusjonen er avbrutt.

Bivirkninger

Hovedbivirkningen er blødning, og risikoen øker ved samtidig administrering av andre antitrombotiske midler. Mindre blødninger forekommer ofte, og først og fremst på injeksjonsstedet. Trombocytopeni, hypotensjon, bradykardi, allergisk reaksjon.

Graviditet, amming

Erfaring med bruk hos gravide og ammende mangler.

Kontraindikasjoner

Aktiv blødning eller økt blødningsrisiko pga. forstyrrelser i hemostasen og/eller irreversible koagulasjonsforstyrrelser. Alvorlig, ukontrollert hypertensjon og subakutt bakteriell endokarditt. Alvorlig nedsatt nyrefunksjon (GFR < 30 ml/minutt) eller dialyseavhengige pasienter.

Kontroll og oppfølging

ACT (activated clotting time) kan brukes for å bestemme bivalirudinaktiviteten. Se SPC.

Bivalirudin

Rp. C

Angiox

«Medicines company»

Meldt midlertidig utgått oktober 2015

  • injeksjons-/infusjonssubstans 250 mg. 10 hetteglass kr 44881.40.

L4.5.2.3 Argatroban

Publisert 24.02.2016

Egenskaper

Meget selektiv, reversibel hemmer av trombin med lav molekylvekt som hemmer både fritt og fibrinbundet trombin. Har antikoagulant effekt uavhengig av antitrombin og hemmer fibrindannelse og aktivering av koagulasjonsfaktorene V, VIII og XIII, koagulasjonshemmeren protein C og plateaggregasjon.

Farmakokinetikk

Metaboliseres i lever, og det meste (> 2/3) skilles ut i galle. Metabolismen er ikke klarlagt. Halveringstiden er 50–60 minutter.

Indikasjoner

Antikoagulering hos voksne pasienter med heparinindusert trombocytopeni type II som behøver parenteral antitrombotisk behandling.

Dosering og administrasjon

Heparinbehandling må stoppes forut for behandlingen, og en APTT-verdi bør måles som utgangspunkt for videre behandling. Startdosen hos voksne pasienter uten nedsatt leverfunksjon er 2 μg/kg/minutt administrert ved kontinuerlig infusjon. Etter 1–3 timer oppnås likevektsverdier for argatroban. APTT bør måles første gang 2–3 timer etter oppstart og deretter minst en gang daglig. Argatrobandosen bør justeres slik at APTT er forlenget 1,5–3 ganger øvre referansegrense.

Bivirkninger

Blødning, risikoen øker ved samtidig administrering av andre antitrombotiske midler. Mindre blødninger forekommer ofte, først og fremst på injeksjonsstedet.

Graviditet, amming

Graviditet: Erfaring med bruk hos gravide mangler.
Amming: Overgang til morsmelk er ukjent. Kort halveringstid og lav biotilgjengelighet tilsier at amming kan gjenopptas ca. 5 timer etter avsluttet infusjon.

Kontraindikasjoner

Ukontrollert blødning. Alvorlig nedsatt leverfunksjon.

Argatroban

Rp. C

Novastan

«Mitsubishi»

  • infusjonskonsentrat 100 mg. Hetteglass 2,5 ml kr 4 142,50.

L4.5.2 Direkte trombinhemmere