Norsk legemiddelhåndbok

L4.5.3 Direkte faktor Xa-hemmere

Publisert: 24.02.2016

Sist endret: 20.12.2017

Direkte faktor Xa hemmere virker ved å hemme koagulasjonsfaktor Xa direkte og uavhengig av antitrombin. Felles for faktor Xa hemmere:

  • Monitorering av antikoagulasjonseffekten er normalt ikke nødvendig, men kan likevel være aktuelt i akutte situasjoner. Metoder for å måle antikoagulasjonseffekten er etablert ved Oslo universitetssykehus og under etablering ved andre sykehus. Metoder for måling av plasmakonsentrasjonen er etablert ved Diakonhjemmets sykehus.

  • Antidoter finnes ikke, men er under utvikling. Alvorlige eller livstruende blødninger skal behandles etter vanlige retningslinjer (kirurgisk hemostase om mulig, ev blodtransfusjon og transfusjon av friskt, frossent plasma). Ved alvorlig eller livstruende blødning som ikke kan kontrolleres ved disse metodene, bør administrasjon av protrombinkomplekskonsentrat (30-50 E/kg) vurderes. Spesialistoppgave. Se også G12.

Aktuelle nettressurser

For mer informasjon se Informasjon om de perorale antikoagulasjonsmidlene dabigatran, rivaroksaban og apixaban utarbeidet av Helsedirektoratet og Retningslinjer for antitrombotisk behandling og profylakse utarbeidet av Norsk Selskap for Trombose og Hemostase:

L4.5.3.1 Apiksaban

Publisert 24.02.2016

Sist endret: 20.12.2017

Egenskaper

Potent, reversibel, direkte og meget selektiv aktiv hemmer av faktor Xa. Krever ikke antitrombin for antitrombotisk aktivitet. Hemmer fritt og trombebundet faktor Xa og protrombinaseaktivitet. Den har ingen direkte effekter på blodplateaggregasjon, men hemmer indirekte trombinindusert blodplateggregasjon.

Farmakokinetikk

Biotilgjengelighet er ca. 50 %. Maksimal konsentrasjon (Cmax) 3–4 timer etter tablettinntak. Metaboliseres i hovedsak via CYP3A4/5 med mindre bidrag fra CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2J2. Ca. 25 % utskilles som metabolitter, mesteparten i avføringen. Utskillelse via nyrene står for ca. 27 % av total clearance. Utskilles også via galle og direkte fra tarmen. Halveringstid er ca. 12 timer.

Indikasjoner

Forebygging av venøs trombose hos voksne som gjennomgår elektiv hofte- eller kneprotesekirurgi. Behandling av dyp venetrombose (DVT) og lungeembolisme (LE), og forebyggelse av residiverende DVT og LE hos voksne. Forebygging av slag og systemisk embolisme hos voksne med ikke-klaffeassosiert atrieflimmer med én eller flere risikofaktorer, slik som tidligere slag eller TIA, alder ≥ 75 år, hypertensjon, diabetes mellitus, symptomatisk hjertesvikt (NYHA klasse ≥ II).

Dosering og administrasjon

Forebygging av venøs tromboembolisme etter gjennomgår elektiv hofte- eller kneprotesekirurgi: 2,5 mg peroralt 2 ganger daglig. Første dose bør tas 12 til 24 timer etter kirurgisk inngrep. Anbefalt behandlingsvarighet: 32–38 dager hos pasienter som har gjennomgått elektiv hofteprotesekirurgi og 10–14 dager hos pasienter som har gjennomgått kneprotesekirurgi.
Behandling av akutt DVT/LE: 10 mg peroralt 2 ganger daglig i 10 dager, deretter dosereduksjon til 5 mg peroralt 2 ganger daglig. Behandlingslengde avhenger av type trombose og risiko for blødning.
Forebyggelse av residiverende DVT/LE: 2.5 mg peroralt 2 ganger daglig. Etter akutt trombose vil pasienten normalt ha fått 5 mg peroralt 2 ganger daglig i 3-6 måneder før dosen eventuelt reduseres til 2.5 mg peroralt 2 ganger daglig.
Profylaktisk ved ikke-klaffeassosiert atrieflimmer med risikofaktor(er): 5 mg peroralt 2 ganger daglig. Dosereduksjon til 2,5 mg to ganger daglig anbefales for pasienter med minst to av følgende karakteristika: alder ≥ 80 år, kroppsvekt ≤ 60 kg, eller serum-kreatinin ≥ 133 µmol/l. Pasienter med kreatininclearance 15-29 ml/min bør også bruke 2,5 mg to ganger daglig
Dersom pasienten glemmer en dose, tas tabletten umiddelbart, og behandlingen 2 ganger daglig fortsettes som tidligere.
Pediatrisk populasjon: Legemidlet anbefales ikke til pasienter < 18 år grunnet manglende data om effekt og sikkerhet. 

Overgang fra vitamin K-antagonist til apiksaban

Behandling med warfarin eller annen vitamin K-antagonister seponeres, og apiksaban igangsettes når INR er < 2,0.

Overgang fra apiksaban til vitamin K-antagonist

Behandling med apiksaban fortsettes i minst 2 dager etter oppstart av behandling med vitamin K-antagonist. Etter 2 dagers samtidig administrering av apiksaban med vitamin K-antagonist tas en INR-prøve før neste planlagte dose av apiksaban. Samtidig administrering av apiksaban og vitamin K-antagonist fortsettes inntil INR er ≥ 2,0.

Overdosering/blødning
Overdosering øker risikoen for blødningskomplikasjon. Alvorlig eller livstruende blødning behandles i samsvar med retninglinjene over. Se G12  Apiksaban.
Bivirkninger

Vanlige bivirkning er anemi, blødninger, kontusjoner og kvalme. Mindre vanlige bivirkninger er trombocytopeni, allergiske reaksjoner og økning i leverfunksjonsverdier.

Graviditet, amming
Graviditet: Erfaring med bruk hos gravide mangler. Se også G7 Antikoagulantia, perorale.
Amming: Erfaring med bruk hos ammende mangler.
Forsiktighetsregler

Brukes med forsiktighet hos pasienter med økt blødningsrisiko og ved samtidig behandling med legemidler som påvirker hemostasen, f.eks. ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs), acetylsalisylsyre, blodplateaggregasjonshemmere eller andre antitrombotiske midler. Til pasienter med risiko for ulcerøs gastrointestinal sykdom kan profylaktisk behandling vurderes. Det er begrenset erfaring ved bruk av trombolytiske midler for behandling av akutt iskemisk slag hos pasienter som bruker apiksaban.
Legemidlet bør seponeres minst 48 timer før elektiv kirurgi ved moderat eller høy risiko for blødning og minst 24 timer før elektiv kirurgi ved lav risiko for blødning. Innlagt epidural eller intratekalkateter må fjernes minst 5 timer før første dose av apiksaban.
Bør brukes med forsiktighet av pasienter med lett eller moderat nedsatt leverfunksjon (Child Pugh A eller B). Anbefales ikke brukt hos pasienter som har mekanisk hjerteklaff og/eller som samtidig får systemisk behandling med azolantimykotika eller HIV-proteasehemmere grunnet fare for økt blødningsrisiko (se Legemiddelverkets interaksjonssøk).

Kontraindikasjoner

Klinisk signifikant aktiv blødning. Leversykdom assosiert med koagulopati og klinisk relevant blødningsrisiko. Alvorlig nyresvikt (kreatininclearance < 15 ml/minutt). 

Kontroll og oppfølging

Serumkonsentrasjonsmåling er tilgjengelig, se Farmakologiportalen

Apiksaban
Rp. C Informasjon om refusjon på blå resept: B01AF02
Eliquis

«Bristol-Myers Squibb, Pfizer»

  • tabletter  2,5 mg. 10 stk. (enpac) kr 167,10, 20 stk. (enpac) kr 302,70, 60 stk. (enpac) kr 803,00, 168 stk. (enpac) kr 2 171,90.

  • tabletter  5 mg. 14 stk. (enpac) kr 221,40, 28 stk. (enpac) kr 406,80, 56 stk. (enpac) kr 752,30, 100 stk. (enpac) kr 1 310,00, 168 stk. (endos) kr 2 171,90.

L4.5.3.2 Rivaroksaban

Publisert 24.02.2016

Sist endret: 20.12.2017

Egenskaper

Selektiv hemmer av koagulasjonsfaktor Xa. Hemmer ikke trombin (aktivert faktor II), og det er ikke påvist effekt på blodplater.

Farmakokinetikk

Biotilgjengelighet 80–100 %. Ca. 65 % metaboliseres, resten utskilles uendret renalt. Halveringstid ca. 4,5 timer etter intravenøs administrasjon, 7–11 timer etter peroral tilførsel (absorpsjonshastigheten er begrensende faktor for eliminasjonen).

Indikasjoner

2,5 mg: Forbygging av trombose etter akutt koronarsyndrom, sammen med platehemmer.
10 mg: Forebygging av venøs tromboembolisme hos voksne som gjennomgår elektiv hofte- eller kneprotesekirurgi.
15 mg og 20 mg: Forebygging av slag og systemisk embolisme hos voksne med ikke-klaffeassosiert atrieflimmer med én eller flere risikofaktorer, slik som kongestiv hjertesvikt, hypertensjon, alder ≥ 75 år, diabetes mellitus, tidligere slag eller forbigående iskemisk anfall. Behandling av dyp venetrombose (DVT) og lungeembolisme (LE) hos hemodynamisk stabile pasienter og forebygging av residiverende DVT og LE hos voksne.

Dosering og administrasjon

Forebygging av venøs trombose etter gjennomgått elektiv hofte- eller kneprotesekirurgi: 10 mg x 1. Initialdosen gis 6–10 timer etter det kirurgiske inngrepet, forutsatt at hemostase er etablert. Behandlingsvarighet: Ved større hofteleddskirurgi inntil 5 uker, ved større kneleddskirurgi inntil 2 uker.
Profylaktisk ved ikke-valvulær atrieflimmer med risikofaktor(er): 20 mg x 1. Ved nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance 30–15 ml/min): 15 mg x 1.
Behandling av akutt DVT eller LE: 15 mg x 2 de første tre ukene. Deretter som ved forebygging av residiverende DVT og LE.
Forebygging av residiverende DVT og LE: 20 mg x 1. LE. Ved nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance 30–15 ml/min): 15 mg x 1. Behandlingsvarighet bestemmes individuelt.
Hvis pasienten glemmer en dose, tas tabletten umiddelbart, men dobbel døgndose skal ikke tas i løpet av én og samme dag. Neste dag fortsetter man som før med én daglig dose.
Forebygging av trombose etter hendelse med akutt koronarsyndrom: 2,5 mg to ganger daglig.
Pediatrisk populasjon: Legemidlet anbefales ikke til pasienter < 18 år grunnet manglende data om effekt og sikkerhet. 

Overgang fra vitamin K-antagonist til rivaroksaban

Ved forebyggende behandling av slag og systemisk emboli initieres rivaroksaban når INR er ≤ 3,0. Ved behandling av DVT og forebyggende behandling av tilbakevendende DVT og LE initieres behandlingen når INR er ≤ 2,5. INR-verdier viser falsk økning etter inntak av rivaroksaban. INR bør derfor ikke brukes til å måle antikoagulerende aktivitet for rivaroksaban. 

Overgang fra rivaroksaban til vitamin K-antagonist

Utilstrekkelig antikoagulering kan oppstå. Vitamin K-antagonister bør gis samtidig med rivaroksaban inntil INR er ≥ 2,0. Mens pasientene bruker begge legemidlene bør INR ikke testes tidligere enn 24 timer etter forrige dose rivaroksaban, før neste dose tas.

Overdosering/blødning
Overdosering øker risikoen for blødningskomplikasjon. Alvorlig eller livstruende blødning behandles i samsvar med retninglinjene over.
Se G12  Rivaroksaban
Bivirkninger

Hyppigste bivirkning er blødning. Andre vanlige bivirkninger er svimmelhet, hodepine, synkope, takykardi, hypotensjon, dyspepsi, kvalme, diaré, konstipasjon, pruritus, feber, perifert ødem, smerter i ekstremiteter, asteni og forhøyede leverfunksjonsprøver. Mindre vanlige bivirkninger er trombocytose, allergiske reaksjoner, lokalt ødem, uvelhet og nedsatt nyrefunksjon.

Graviditet, amming
Graviditet: Erfaring med bruk hos gravide mangler. Se G7 Antikoagulantia, perorale.
Amming: Erfaring med bruk hos ammende mangler.
Forsiktighetsregler

Brukes med forsiktighet hos pasienter med økt blødningsrisiko og ved samtidig behandling med legemidler som påvirker hemostasen, f.eks. ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs), acetylsalisylsyre, blodplateaggregasjonshemmere eller andre antitrombotiske midler. Forsiktighet ved nyresykdom med kreatininclearance < 30 ml/minutt grunnet økt blødningsrisiko. Til pasienter med risiko for ulcerøs gastrointestinal sykdom kan profylaktisk behandling vurderes. Anbefales ikke brukt hos pasienter som samtidig får systemisk behandling med azolantimykotika eller HIV-proteasehemmere grunnet fare for økt blødningsrisiko (se Legemiddelverkets interaksjonssøk).

Kontraindikasjoner

Klinisk signifikant aktiv blødning. Leversykdom assosiert med koagulopati og klinisk relevant blødningsrisiko. Alvorlig nyresvikt (kreatininclearance < 15 ml/minutt). Skal ikke brukes hos pasienter med mekaniske hjerteklaffer grunnet manglende data om sikkerhet og effekt.

Kontroll og oppfølging

Monitorering av koagulasjonseffekten er ikke nødvendig.

Serumkonsentrasjonsmåling er tilgjengelig, se Farmakologiportalen.

Rivaroksaban
Rp. C Informasjon om refusjon på blå resept: B01AF01
Xarelto

«Bayer Pharma»


▼ Dette legemidlet er under særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning.

  • tabletter 2,5 mg. 56 stk. (datopk) kr 766,80, 100 stk. (endos) kr 1 335,90, 168 stk. (datopk) kr 2 215,40.

  • tabletter 10 mg. 10 stk. (enpac) kr 303,60, 30 stk. (enpac) kr 825,90, 100 stk. (endos) kr 2 595,20.

  • tabletter 15 mg. 28 stk. (enpac) kr 772,00, 42 stk. (enpac) kr 1 114,60, 98 stk. (enpac) kr 2 544,10, 100 stk. (endos) kr 2 595,20.

  • tabletter 20 mg. 28 stk. (enpac) kr 772,00, 98 stk. (enpac) kr 2 544,10, 100 stk. (endos) kr 2 595,20

L4.5.3.3 Edoksaban

Publisert 24.02.2016

Sist endret: 20.12.2017

Egenskaper

Selektiv og reversibel hemmer av faktor Xa. Edoksaban hemmer fri faktor Xa og protrombinaseaktivitet.

Farmakokinetikk

Effekt innen 1-2 timer sammenfaller med Cmax.Biotilgjengelighet 62 %. Uendret edoksaban er hovedformen i plasma. Metaboliseres ved hydrolyse, konjugering eller okidering via CYP 3A4/5 (< 10 %). Tre aktive metabolitter. Substrat for P-gp. Nyreclearance ca 35% av administrert dose, resten metaboliseres og utskilles via galle/tarm. T1/2 er 10-14 timer. 

Indikasjoner

Forebygging av slag og systemisk embolisme hos voksne pasienter med ikke-valvulær atrieflimmer med én eller flere risikofaktorer, slik som stuvningssvikt, hypertensjon, alder ≥ 75 år, diabetes mellitus, tidligere slag eller forbigående iskemisk anfall (TIA).

Behandling av dyp venetrombose (DVT) og lungeemboli (LE), og residivforebygging av DVT og LE hos voksne.

Dosering og administrasjon

Anbefalt dose er 60 mg edoksaban én gang daglig. Ved nedsatt nyrefunksjon, lav kroppsvekt (≤ 60 kg) eller P-gp-hemmere anbefales 30 mg én gang daglig.

Bytte til eller fra edoksaban, se SPC.

Overdosering/blødning
Overdosering med edoksaban kan medføre blødninger. Alvorlig eller livstruende blødning behandles i samsvar med retningslinjene over.
Se G12  Edoksaban
Bivirkninger

Vanlige: Anemi, nese- munn- og halsblødninger, GI-blødninger, kvalme, økt bilirubin og gamma-GT.

Graviditet, amming

Graviditet: Pga. risiko for blødning anses det å foreligge potensial for fosterskadelig effekt. Edoksaban bør derfor ikke brukes av gravide.

Amming: Sannsynlighet for systemisk opptak hos barnet tilsier at et alternativt antitrombotisk middel bør brukes av ammende.

Forsiktighetsregler

Edoksaban øker blødningsrisikoen og kan medføre alvorlig, potensielt fatal blødning. Edoksabans antikoagulasjonseffekt kan ikke måles på en pålitelig måte med standard laboratorieprøver. Det foreligger ikke spesifikt antikoagulasjonsreverserende middel for edoksaban. Ikke anbefalt hos pasienter med terminal nyresykdom eller som er i dialyse, hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon eller med kunstige hjerteklaffer eller moderat til alvorlig mitralstenose. Ei heller til hemodynamisk ustabile lungeembolipasienter eller pasienter som trenger trombolyse eller lungeemboliektomi.

Dersom antikoagulasjon må seponeres for å redusere blødningsrisikoen ved kirurgiske eller andre prosedyrer, skal edoksaban seponeres så snart som mulig og helst minst 24 timer før prosedyren. Den antikoagulasjonseffekt av edoksaban kan anslås med anti-faktor Xa-test som kan være til hjelp, f.eks. ved overdosering og hastekirurgi. Edoksaban forlenger protrombintid (PT), INR og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT). Forandringer observert i disse koagulasjonstestene ved forventet terapeutisk dose er imidlertid små, underlagt høy grad av variabilitet, og ikke anvendelige til overvåking av edoksabans antikoagulasjonseffekt. Samtidig bruk av legemidler som påvirker hemostase kan øke blødningsrisikoen. Se Legemiddelverkets interaksjonssøk.

Interaksjoner

P-gp-hemmere: Samtidig bruk med ciklosporin, dronedaron, erytromycin eller ketokonazol krever dosereduksjon til 30 mg én gang daglig. Samtidig bruk av edoksaban og kinidin, verapamil eller amiodaron krever ikke dosereduksjon basert på kliniske data. Bruk av edoksaban sammen med andre P-gp-hemmere, inkludert HIV-proteasehemmere, har ikke blitt undersøkt.
P-gp-indusere og P-gp-substrater: Se SPC

Se også SLV interaskjonssøk.

Kontraindikasjoner

Aktiv eller betydelig risiko for blødning som ved visse leversykdommer, ulkussykdom og/eller malignitet. Videre nylig skade i hjerne eller ryggrad, nylig kirurgisk inngrep i hjerne, ryggrad eller øyeregion, nylig intrakraniell blødning, kjente eller mistenkte øsofagusvaricer, arteriovenøse misdannelser, vaskulære aneurismer eller større intraspinale eller intracerebrale vaskulære abnormaliter. Ukontrollert, alvorlig hypertensjon.
Samtidig behandling med alle andre antikoagulanter unntatt i spesielle tilfeller ved bytte av oral antikoagulasjonsbehandling eller når ufraksjonert heparin administreres i doser som er nødvendig for å holde sentralt vene- eller arteriekateter åpent (se SPC). Graviditet og amming.

Kontroll og oppfølging

Monitorering av koagulasjonseffekten er begrenset, se Forsiktighetsregler over. Se Farmakologiportalen for ev. serumkonsentrasjonsmåling.

Edoksaban
Rp. C Informasjon om refusjon på blå resept: B01AF03
Lixiana

«Daiichi-Sankyo»


▼ Dette legemidlet er under særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning.

  • tabletter 15 mg. 10 stk. (enpac.) kr 291,10 333,40.

  • tabletter 30 mg. 30 stk. (enpac) kr 789,20915,10, 100 stk. (enpac) kr 2 531,60 2951,30.

  • tabletter 60 mg. 30 stk. (enpac) kr 789,20915,10, 100 stk. (enpac) kr 2 531,60 2951,30.

L4.5.3 Direkte faktor Xa-hemmere