Norsk legemiddelhåndbok

L4.5.5.1 Warfarin

Publisert 24.02.2016

Egenskaper

Warfarin er gitt som racemat. S-formen er to til fem ganger mer potent enn R-formen. Warfarin blokkerer enzymet vitamin K‑epoksidreduktase (VCOR) som er ansvarlig for resirkulering av oksydert vitamin K til redusert vitamin K i kroppen. Redusert vitamin K er nødvendig for gammakarboksylering som er en nødvendig modifikasjon for dannelse av funksjonelle vitamin K-avhengige kogaluasjonsfaktorer (II, VII, IX og X) og koagulasjonshemmere (protein C og S). Warfarin induserer relativ vitamin K-mangel, og derved dannes inaktive koagulasjonsfaktorer og hemmere. Tidsintervallet fra start av antikoagulasjonsbehandling til full terapeutisk effekt svarer til plasmahalveringstiden av normale faktorer og hemmere. Faktor VII og protein C har kort plasmahalveringstid (5–7 timer), de øvrige vitamin K-avhengige faktorer vesentlig lenger (60–70 timer). Full antikoagulant effekt oppnås derfor først etter 5–7 døgn. Det raske fallet av protein C initialt før full antikoagulant effekt er oppnådd kan trolig være trombosedisponerende, særlig hos pasienter med medfødt eller ervervet protein C- eller S-mangel. Hos slike pasienter er det viktig å gi adekvat heparinbehandling i minst 7–10 dager samt å passe på at antikoagulasjonsnivået har vært i terapeutisk område i 1–2 dager før heparin seponeres ved overgang til warfarin.

Farmakokinetikk

Absorberes raskt og fullstendig fra tarmen. Metaboliseres i leveren ved CYP2C9 til svakt aktive metabolitter. Er gjenstand for enterohepatisk resirkulasjon. Genetiske polymorfismer i CYP2C9-enzymet forklarer warfarinfølsomhet, mens genetiske polymorfismer i genet som koder for vitamin K-epoksidreduktase (VCORC1) forklarer warfarinresistens hos enkelte personer. Genetiske variasjoner i CYP2C9- og VCOR-genene forklarer trolig omlag 2/3 av dose-respons-variasjon på warfarin. CYP2C9- og VCOR-genotyping bør vurderes ved særlig warfarinfølsomhet eller warfarinresistens. Halveringstiden er 20–60 timer. INR normaliseres 4–5 dager etter seponering.

Indikasjoner
Venøs trombose. Tromboseprofylakse ved visse typer av elektiv kirurgi. Koronarsykdom: Sekundærprofylakse etter gjennomgått hjerteinfarkt (lavere intensitet ved kombinasjon med platehemmer, se nedenfor). Hjertekirurgi: Mekaniske og biologiske klaffeproteser. Systemisk embolisme med antatt kardial opprinnelse. Atrieflimmer, paroksystisk eller permanent, se . Tidligere systemisk embolisme. Elektrokonvertering av atrieflimmer/flutter. Hjerneinfarkt der den mest sannsynlige årsak er kardial emboli.. Se T8.10 Cerebrovaskulær sykdom.
Dosering og administrasjon

7,5 mg første og 7,5 mg annen dag (forutsatt normal leverfunksjon). Barn: 0,2 mg/kg (maksimalt 10 mg) første dag, 0,1 mg/kg (maksimalt 5 mg) andre dag. Ved hjerte- og leversvikt bør en starte med lavere doser. Videre dosering retter seg etter oppnådd antikoagulasjonsnivå. Økt blødningsrisiko ved INR > 5,0. Hvilket antikoagulasjonsnivå man tilstreber, avhenger av indikasjonen:

  1. Tilstander hvor man tilstreber intens antikoagulasjon: INR 2,5–3,5. Høytrombogene mekaniske hjerteventiler, mitralstenose, venstre ventrikkel trombe, profylakse etter hjerteinfarkt, perifer arteriell trombose (omdiskutert indikasjon).

  2. Tilstander hvor man tilstreber moderat antikoagulasjon: INR 2,0–3,0. Venøs trombose, atrieflimmer, dilatert kardiomyopati, hjerteaneurisme, lavtrombogen mekanisk hjerteventil (bi-leaflet), profylakse etter TIA (førstevalg er platehemmer).

Det understrekes at disse retningslinjene fravikes hos enkelte pasienter. Hvis blødningsrisikoen ansees stor, tilstreber man en noe lavere intensitet, omvendt hvis tromboserisikoen er stor.

Ved tromboseprofylakse hos pasienter med hjerteklaffproteser anvender noen kombinasjonen av acetylsalisylsyre og warfarin. Som sekundærprofylakse etter hjerteinfarkt er slik kombinasjon bedre enn warfarin alene. For å unngå blødning bør INR holdes mellom 2,0 og 2,5.

Langtidsprofylakse etter venøs trombose har vist effekt med INR 1,5–2,0, men effekten er vesentlig dårligere enn ved INR 2,0–3,0.

Overdosering
Se G12 Warfarin.
Bivirkninger
Økt blødningstendens som kan gi blødninger fra forskjellige organer. Håravfall, allergisk vaskulitt, hudnekroser, diaré. Alvorlige blødninger forekommer hos 2–5 %, risikoen relatert til INR, alder og kompliserende sykdommer. Se  T4.5.3.1 Blødning under behandling med vitamin K-antagonist.
Graviditet, amming

Graviditet: Kan gi diverse alvorlige misdannelser (f.eks. brusk- og knokkeldefekter med bl.a. hypoplastiske ansiktsforandringer) og fosterdød eller abort. Risiko for intrakranielle blødninger som gir misdannelser (bl.a. lokalisert cerebral atrofi, encefalocele) også i 2. og 3. trimester. Skal ikke brukes av gravide.
Amming: Overgang av warfarin til morsmelk er minimal. Kan brukes av ammende.

Forsiktighetsregler

Vitamin K‑antagonister bør ikke gis til pasienter som samarbeider dårlig eller ved kronisk alkoholisme. Pasienter med latent blødningsfokus (ulcus, nyrestein) behandles med forsiktighet. Som en generell regel skal pasienter som bruker warfarin unngå acetylsalisylsyre, samt NSAID. Det finnes imidlertid unntak, f.eks. som når embolisering fra hjerteventiler inntreffer til tross for adekvat gjennomført behandling med warfarin, eller sekundærprofylaktisk etter hjerteinfarkt. I denne og andre tilsvarende situasjoner er det konsensus for kombinasjonen acetylsalisylsyre–warfarin. Man må være klar over at risikoen for blødning øker, og at intensiteten av antikoagulasjonsbehandlingen derfor bør være moderat (INR 2,0–2,5).

Fare for legemiddelinteraksjoner, se Legemiddelverkets interaksjonssøk.

Økt respons sees ved vitamin K‑mangel, leversvikt og hypermetabolisme (feber, tyreotoksikose). Nedsatt respons foreligger under graviditet (økt produksjon av koagulasjonsfaktorer), ved nefrotisk syndrom (økt tap i urinen) og ved arvelig betinget resistens mot vitamin K‑antagonister.

Ved kirurgiske inngrep hos antikoagulerte pasienter må INR reduseres til < 1,8–2,0 før inngrepet, men raskest mulig postoperativt heves til terapeutisk nivå. Tanntrekning, mindre kirurgiske inngrep og intramuskulære injeksjoner kan utføres ved INR < 2.5.

Kontraindikasjoner

Manglende samarbeidsevne hos pasient. Alvorlig hemostasedefekt: trombocytopeni, nedsatt trombocyttfunksjon, koagulasjonsdefekt (medfødt, ervervet; alvorlig leversykdom), alvorlig grad av nyresvikt eller hypertensjon. Lokal hemostasedefekt: pågående blødning, nylig operasjon eller traume, epiduralt kateter. Graviditet, spesielt uke 6–12.

Spesielle forhold hos eldre/kontraindikasjoner
Se START   og STOPP
Kontroll og oppfølging

INR måles før behandlingen startes og kontrolleres jevnlig, hos velinnstilte pasienter hver 4. uke. Kontrollen kan ev. ivaretas av pasienten selv etter opplæring. Varigheten av behandlingen retter seg etter den kliniske tilstand. Behandlingen kan seponeres brått.

Serumkonsentrasjonsmåling er tilgjengelig, se Farmakologiportalen.

Blødningskomplikasjon
Ved små blødninger som skyldes overdosering, seponeres behandlingen i et par døgn og dosen justeres. Ved noe større blødning, seponering og langsom intravenøs injeksjon av fytomenadion (vitamin K1, se ). Ved alvorlig blødning gis samtidig protrombinkomplekskonsentrat 25–50 E/kg kroppsvekt (se ) og erytrocyttkonsentrat. Tilførsel av vitamin K1 har effekt på INR i løpet av 4–6 timer. Fytomenadion (vitamin K1) er naturlig antidot.
Aktuelle nettressurser

For mer informasjon se Retningslinjer for antitrombotisk behandling og profylakse utarbeidet av Norsk Selskap for Trombose og Hemostase: 

Warfarin
Rp. C Informasjon om refusjon på blå resept: B01AA03
Coumadin

«Bristol-Meyers Squibb»

Søknad Legemiddelverket via apotek, se .
  • injeksjonssubstans 5 mg. 6 hetteglass. 

Marevan

«Takeda Nycomed»

  • injeksjonssubstans 15 mg. 5 sett kr 788.00.
    Er avregistrert, men kan skaffes etter søknad om godkjenningsfritak. Søknad Legemiddelverket via apotek, se .
  • tabletter 2,5 mg. 100 stk. kr 149,50.

Warfarin

«Orion»

  • tabletter 2,5 mg. 100 stk. kr 149,50.

L4.5.5.1 Warfarin