Norsk legemiddelhåndbok

L4.5.6 Trombolytiske midler

Publisert 24.02.2016

Alteplase ( ), tenekteplase ( ), streptokinase–streptodornase ( ), defibrotid ( )
Egenskaper
Alle trombolytiske midler aktiverer plasminogen til det aktive enzymet plasmin. Plasminogen binder seg til fibrin under trombedannelsen og ved aktivering til plasmin nedbrytes fibrinnettverket i tromben. Trombolytiske midler er forskjellige mht. fibrinspesifisitet, farmakokinetikk og antigenisitet. Streptokinase (brukes nå kun til lokalbehandling) er ikke fibrinspesifikk og aktiverer fritt plasminogen like effektivt som fibrinbundet. Alteplase (fibrinolytisk karveggsaktivator = t‑PA = tissue plasminogen activator) og tenekteplase er fibrinspesifikke, idet aktiveringen akselereres betydelig når plasminogen er bundet til fibrinoverflaten. Men fibrinspesifisiteten er ikke absolutt, og terapeutiske doser fører til en viss grad av systemisk aktivering av fritt plasminogen. 
Alle trombolytiske midler kan forårsake blødninger. Alteplase (rt‑PA) og tenekteplase er fremstilt ved rekombinant teknikk.
Indikasjoner
  • Massiv lungeembolisme

  • Fersk iliofemoral venetrombose (kateterbasert trombolyse)

  • Annen fersk venetrombose: Aksillarvenetrombose, trombosering av vena cava, levervenetrombose, nyrevenetrombose eller mesenterialvenetrombose (kateterbasert trombolyse)

  • Akutt hjerteinfarkt (innen 6–12 timer etter symptomstart)

  • Akutt perifer arteriell trombose eller embolisme som ikke er gjenstand for karkirurgi (kateterbasert trombolyse)

  • Akutt hjerneinfarkt (innen 4,5 timer etter symptomstart)

  • Trombosering av kunstige hjerteventiler

  • Trombosering av AV‑shunter (dialysebehandling)

  • Åpning av tromboserte venøse permanente katetre

Dosering og administrasjon

Dosering og varighet av behandling avhenger av indikasjonen. Se også under de enkelte legemidlene.

  • Dyp venetrombose: Kateterbasert trombolyse med kontinuerlig applikasjon av lav dose alteplase, ev. i kombinasjon med venestent, bør vurderes ved akutt iliofemoral venetrombose, spesielt ved alvorlig trombose (phlegmasia cerulea dolens).

  • Lungeembolisme: Korttidsinfusjon med alteplase; 10 mg bolusdose intravenøst, deretter 90 mg intravenøst over 2 timer.

Når trombolytisk behandling seponeres, må pasienten antikoaguleres med heparin og warfarin for å unngå retrombosering. Peroral antikoagulasjon startes med vanlige initialdoser. Heparininfusjon intravenøst (24 000 E/døgn) uten forutgående initialdose startes umiddelbart. Etter 6–8 timer justeres heparindosen i henhold til APTT på vanlig måte, eller man kan gå over til fraksjonert (lavmolekylært) heparin. Alternativt kan en starte med lavmolekylært heparin, 50 % av terapeutisk døgndose subkutant umiddelbart etter avsluttet trombolytisk behandling. Heparin seponeres etter minimum 5–7 dager når INR har vært ≥ 2,0 i ett døgn.

Ved kateterbasert trombolyse må kontinuerlig infusjon av alteplase kombineres med kontinuerlig infusjon av ufraksjonert heparin. Behandlingen krever en multidisiplinær tilnærming og samarbeid mellom ulike spesialiteter.

  • Akutt hjerteinfarkt

    • Alteplase: 15 mg gis som intravenøs bolusdose i løpet av 1–2 minutter etterfulgt av 0,75 mg/kg (ikke over 50 mg) som infusjon i løpet av 30 minutter, deretter 0,5 mg/kg (ikke over 35 mg) som infusjon over 60 minutter. Ved behandling med alteplase gis full intravenøs heparinisering samtidig med aktivator og ytterligere i 24–48 timer.

    • Tenekteplase: Intravenøs injeksjon i løpet av 10 sekunder. Dosering: Se preparatomtale. Full intravenøs heparinisering gis samtidig. Ved prehospital trombolyse anvendes hovedsakelig tenekteplase sammen med fraksjonert (lavmolekylært) heparin med startdose intravenøst og videre dosering subkutant. I dag er tenekteplase anbefalt førstevalg også i sykehus.

    • Trombolytisk behandling skal kombineres med dobbelt platehemming med acetylsalicylsyre og klopidogrel, se T8.3.2.2 Hjerteinfarkt med ST-elevasjon.
  • Perifer arteriell embolisme eller trombose: Kateterdirigert lokal trombolytisk behandling gir bedre trombolytisk effekt og mindre blødning enn systemisk behandling. Alteplase foretrekkes på denne indikasjonen: 5 mg bolus injiseres intraarterielt i tromben etterfulgt av kontinuerlig intravenøs infusjon 0,5 mg/time inntil oppnådd trombolytisk effekt. Vanlig behandlingstid 12–24 timer, kan forlenges.

  • Akutt hjerneinfarkt:

    • Alteplase: 10 % av totaldose 0,9 mg alteplase/kg kroppsvekt (maksimum 90 mg) gis som initial bolusdose, resten over 60 minutter. Skal ikke kombineres med platehemmer eller heparin. Behandlingen bør starte innen 3 timer, men det er dokumentert effekt opp til 4,5 timer fra symptomdebut. Alteplase kan gis ved INR ≤ 1,6 under pågående warfarinbehandling. Ved hjerneinfarkt under pågående behandling med DOAK kan alteplase etter individuell vurdering gis dersom det er gått >12-24 timer. Effekt av dabigatran kan umiddelbart reverseres med idarusizumab, se  L4.4.3 Idarusizumab.
Bivirkninger

Spontane blødninger fra innstikksteder er vanlig og indiserer ikke seponering. Spontane blødninger er 2–3 ganger hyppigere enn ved heparinbehandling, særlig etter invasive prosedyrer som må begrenses til et nødvendig minimum. Kritisk utvelgelse av pasienter mht. kontraindikasjoner er viktig. Ved alvorlige blødninger seponering. Ved å gi ferskfrosset, virusinaktivert plasma tilføres fibrinogen og andre koagulasjonsfaktorer. Fibrinolysehemmere gis ved livstruende og annen alvorlig blødning.

Graviditet, amming

Graviditet: Bør som hovedregel ikke gis til gravide fordi sikkerheten er utilstrekkelig dokumentert. Bør dog gis ved livstruende tromboser, f.eks. lungeembolisme eller hjerteventiltrombose.
Amming: Opplysninger vedrørende overgang i morsmelk mangler. Liten sannsynlighet for systemisk absorpsjon hos brysternærte barn. Kan brukes av ammende.

Forsiktighetsregler

Intramuskulære injeksjoner og traumer må unngås. NB! Økt blødningsrisiko kan forekomme pga. interaksjoner. Ved alvorlig blødning må behandlingen stoppes og behandling med traneksamsyre vurderes. Spesiell forsiktighet ved behandling av eldre (> 75 år). Trombolytisk behandling skal ikke gis hvis INR er > 2,5 som følge av behandling med vitamin K-antagonist.

Kontraindikasjoner
  • Absolutte: Pågående eller nylig indre blødning. Betydelig traume, operativt inngrep eller organbiopsi siste 10 dager. Tidligere hjerneblødning. Ukontrollert hypertensjon.

  • Relative: Hemostasedefekt: Blodplater < 100⋅109/l eller INR > 2,5. Tumor cerebri. Bakteriell endokarditt. Graviditet. Alvorlig grad av nyre‑ eller leversvikt.

    Cave intramuskulære injeksjoner og punksjon av store arterier. Platehemmere er vanligvis kontraindisert, men ved akutt hjerteinfarkt starter man likevel med dobbel platehemming med acetylsalisylsyre og klopidogrel samtidig med trombolytisk behandling.

Kontroll og oppfølging

Hemoglobin, blodplater og INR bør være målt før start av trombolytisk behandling. Ved akutt hjerteinfarkt venter man ikke på prøvesvar. Hb måles daglig under behandlingen.
Rutinemessig kontroll av koagulasjonsprøver skal foretas hos pasienter som får langvarig kontinuerlig infusjon av aktivator intravenøst eller intraarterielt.: Blodplater, INR, APTT, ev. også fibrinogen måles daglig så lenge infusjon av aktivator pågår.
Rutinemessig kontroll av koagulasjonsprøver er unødvendig når høy dose aktivator gis over kort tid, f.eks ved hjerteinfarkt, hjerneinfarkt eller lungeembolisme.

L4.5.6 Trombolytiske midler