Norsk legemiddelhåndbok

L5.1.1 Benzodiazepiner

Publisert: 22.12.2015

Alprazolam ( ), diazepam ( ), flunitrazepam ( ), lorazepam ( ), nitrazepam ( ), oksazepam ( ), triazolam ( )
Andre benzodiazepiner, se  L6.1.6.1 KlobazamL6.1.6.2 Klonazepam og  L22.3.1.2.1 Midazolam
Egenskaper

Har angstdempende, sederende, hypnotisk, muskelrelakserende og krampestillende effekt. Residualeffekt («hangover»), retro- og anterograd amnesi, nedsatte kognitive og psykomotoriske ferdigheter, reboundeffekt, toleranseutvikling og fare for skadelig bruk og avhengighet er bivirkninger man kan finne hos alle benzodiazepiner og benzodiazepinlignende anxiolytika og hypnotika i varierende grad.

Virker på spesifikke reseptorer og øker den hemmende virkning av GABA (gammaaminosmørsyre) i sentralnervesystemet. Virkningen vil ofte oppleves behagelig, delvis alkohollignende, og høye doser gir en euforiserende ruseffekt. Alle minsker REM-søvn og deltasøvn. De gjør dette mer enn ved bruk av benzodiazepinlignende hypnotika, men den kliniske betydningen av denne forskjellen er usikker.

Ulike benzodiazepiner har mange av de samme egenskapene. Dette gjelder både ønskede og uønskede virkninger. Man bør derfor lære seg å bruke noen benzodiazepiner og holde seg til disse framfor å introdusere nye, som man mener har bedre egenskaper. Det er i hovedsak forskjeller i dose som gjør at man får en anxiolytisk effekt (lav dose), hypnotisk effekt (middels dose) eller antiepileptisk effekt (høy dose). Klinisk erfaring kan tyde på at det er for lite oppmerksomm på de store potensforskjellene som finnes mellom de ulike benzodiazepinene, slik at man har en tendens til å dosere de høypotente benziddiazepinene relativt sett høyere enn de lavpotente. Dette kan forklare at både behandler, pasient og den med skadelig bruk synes de høypotente virker bedre.

Farmakokinetikk
Midlene skiller seg noe ved forskjellig absorpsjonshastighet, fordelingshastighet til sentralnervesystemet, nedbrytningshastighet og dannelse av biologisk aktive metabolitter. Se Tabell 1  Anxiolytika og hypnotika. På grunn av akutt toleranse er det dårligere samsvar mellom terminal halveringstid og virketid for en del av effektene enn det vi ser for andre medikamenter.
Det er store individuelle forskjeller mellom serumkonsentrasjon og klinisk effekt for disse midlene. Toleransefenomener kompliserer dette ytterligere. Rask absorpsjon og fordeling til sentralnervesystemet gir rask innsettende effekt og forkorter innsovningstiden, men gir også større mulighet for ruseffekt og avhengighet (diazepam, flunitrazepam, nitrazepam). Lang halveringstid gir akkumulasjon, men også jevnere effekt ved gjentatt dosering. Dette gir sederende og angstdempende effekt som kan være ønsket ved angst og uro, men som hypnotikum uønsket resteffekt på dagtid. Midlene har langsommere utskillelse hos eldre og ved leversykdommer. Mer langtrukket effekt hos eldre skyldes relativt større distribusjonsvolum for fettløselige legemidler. I tillegg er reseptorfølsomheten ofte økt.
Se for øvrig under de enkelte substansene.
Indikasjoner

Ikke førstevalg annet enn i akutte situasjoner.
Angstlidelser – kortvarig behandling. Søvnvansker ledsaget av angst – kortvarig behandling. Det er ikke indikasjoner for bruk hos barn og ungdom ved angst eller depresjon. Krampeanfall. Preoperativ sedasjon. Ved alvorlige depresjoner kan benzodiazepiner være indisert i noen tid inntil effekten av den antidepressive medikasjon begynner å gjøre seg gjeldende.

Bivirkninger

Søvnighet på dagtid («hangover»), forvirring, , amnesi, nedsatte kognitive og psykomotoriske ferdigheter, toleranseutvikling, avhengighet, eufori, paradoksal aggresjon. Nedsatt hukommelse og svekket læring. Det utvikles vanligvis toleranse for den sedative komponenten etter 1–2 uker, i mindre grad for effekten på kognitive og psykomotoriskefunksjoner. Toleranseutvikling for angstdempende effekt kan sees etter ca. 4 uker.

Graviditet, amming

Graviditet: Risiko ved bruk av enkeltdoser anses som liten. Mens enkelte rapporter har reist mistanke om at diazepam brukt i 1. trimester øker risikoen for leppe-ganespalte og et syndrom med både psykomotorisk retardasjon og strukturelle misdannelser (bl.a. ansikt) hos barn av mødre som har brukt høye doser benzodiazepiner (særlig diazepam og oksazepam) i svangerskapet, har andre analyser av større materialer ikke bekreftet disse funnene. De tyder på at det beskrevne syndromet delvis kan forklares på andre måter, bl.a. ved samtidig alkoholforbruk. Langvarig bruk og høye doser bør unngås. Midlene akkumuleres i fosteret og kan påvirke barnet etter fødselen («floppy infant syndrome») eller forårsake abstinens. Det er uavklart om bruk under svangerskapet kan ha uheldige virkninger på fosterets sentralnervesystem og mentale utvikling.
Amming: Kan brukes av ammende i lave doser i et par dager. Oksazepam bør foretrekkes fremfor diazepam. Ved langtidsbruk, eller hvis barnet er blitt eksponert for benzodiazepiner før eller under fødselen, bør barnet observeres for døsighet, dårlig sugeevne og hypotoni, spesielt hvis barnet også er blitt eksponert tidligere under svangerskapet.

Forsiktighetsregler

Lungesykdommer. Muskelsvakhet. Rusproblemer med alkohol og legemidler. Personlighetsforstyrrelser. Graviditet og amming. Reduser dose hos eldre. Trafikkfarlig, spesielt etter større doser, etter flere dagers bruk og like etter inntak (etter en kort søvnperiode). Regelverket om bruk av legemidler og helsekrav ved førerkort må følges. Det påligger foreskriver et betydelig ansvar med hensyn til forsvarlig forskrivning og søknader og meldinger til Fylkesmannen https://helsedirektoratet.no/forerkort/helsekravene-til-forerkort.

Brukes forsiktig ved leversykdommer og unngås ved alvorlig leversykdom og redusert nyrefunksjon. Unngå langvarig bruk og forskrivning av store mengder. Forsiktighet med rask avtrapping etter langvarig bruk. Avhengighetsreaksjonene kommer raskere enn en tidligere var klar over. Det kan oppstå seponeringsvansker allerede etter 2–4 uker, også ved terapeutiske doser. Disse viser seg ved at en får motsatte virkninger; økt angst, uro, søvnvansker, irritabilitet. Bør ikke brukes ved kroniske psykoser. Abstinensreaksjoner kan bli alvorlige og kan utvikle seg til benzodiazepindelir ( T5.3.3.2 Abstinensreaksjoner og benzodiazepinavhengighet). Behandling av dette kan være en spesialistoppgave. Kramper kan oppstå ved for brå seponering, særlig hos pasienter med epilepsi. Det advares mot samtidig alkoholinntak.
Kontraindikasjoner

Respiratorisk depresjon og insuffisiens. Alvorlig leversykdom. Myasthenia gravis. Søvnapné. Ikke indisert ved fobier eller tvangslidelser.

Spesielle forhold hos eldre/kontraindikasjoner

Mange eldre bruker disse legemidlene. Fast bruk bør unngås på grunn av toleranseutvikling. Lengre halveringstid hos eldre gir fare for akkumulasjon og abstinenser uforholdsmessig lenge etter seponering eller dosereduksjon. Nedsatt hukommelse og andre kognitive bivirkninger kan være ugunstig, spesielt og kognitivt marginalt fungerende. Forvirringstilstander ses. Øket fare for fall hos brukere bør mane til forsiktighet. 

Kontroll og oppfølging

Man bør ikke bruke benzodiazepiner over tid uten at dette er nøye vurdert ved en legekonsultasjon. Regelmessig samtaler om bruken med et mål om seponering så snart som mulig bør være hovedregelen. Etter bruk i 2–4 uker eller lenger, bør seponering skje gradvis fordi toelranseutvikling kan medføre rebound søvnproblemer, angstreaksjoner og abstinens.

Informasjon til pasient

Det må informeres om toleranseutvikling ved regelmessig bruk og minket effekt over tid, mulig behov for høyere doser og seponeringsproblemer, samt uheldig interaksjon med alkohol. Ved bruk som sovemiddel er det risiko for resteffekter på dagtid. Hos eldre er det en fare for akkumulasjon på grunn av lang halveringstid og abstinenssymptomer kan komme lenge etter seponering.

Kjøring må ikke finne sted innen 4 timer etter inntak eller de første timene dagen derpå etter bruk av sovemedisin. Informer om førerkortforskriften og meld til fylkeslegen, eller søk om dispensasjon fra helsekravene når dette er indisert.

L5.1.1 Benzodiazepiner