Norsk legemiddelhåndbok

L5.2 Antipsykotika

Publisert: 22.12.2015

Sist endret: 11.09.2017

Førstegenerasjons høydoseantipsykotika ( ): Klorpromazin ( ), klorprotiksen ( ), levomepromazin ( )
Førstegenerasjons antipsykotika, overgang høydose – lavdose ( ): Perfenazin ( ), proklorperazin ( ), zuklopentixol ( )
Førstegenerasjons lavdoseantipsykotika ( ): Flufenazin ( ), flupentiksol ( ), haloperidol ( ), pimozid ( )
Annengenerasjons antipsykotika ( ): Amisulprid ( ), aripiprazol ( ), asenapin ( ), klozapin ( ), kvetiapin ( ), loksapin ( ), lurasidon ( ), olanzapin ( ), paliperidon ( ), risperidon ( ), sertindol ( ), ziprasidon ( )
Egenskaper
Antipsykotisk effekt knyttes hovedsakelig til reduksjon av positive symptomer (hallusinasjoner, vrangforestillinger), men effekt kan også sees på negative symptomer og kognitiv svikt. Legemidlene virker også stabiliserende på stemningssvingninger, spesielt ved oppstemte faster (manier). Effekten av de ulike midlene i adekvate doser er neppe vesentlig forskjellig med unntak for klozapin, som er mest virkningsfullt ved psykotiske symptomer. Øvrige farmakologiske egenskaper og bivirkningsprofil varierer. Det er hensiktsmessig å skille mellom førstegenerasjons midler med sterk dopamin reseptor 2 (D2)-antagonisme og annengenerasjons midler som i tillegg er potente serotonin reseptor 2 (5-HT2)-antagonister og bl.a. derfor har betydelig mindre tendens til å gi motoriske og psykiske bivirkninger (apati og emosjonell hemming) (se  Tabell 2 Antipsykotikadosering). I tillegg ser de ut til å ha en gunstigere virkning på kognitiv funksjon. Dette, samt generelt bedre tolerabilitet, tilsier at annengenerasjons antipsykotika bør brukes hvor det er mulig.
  • Førstegenerasjons antipsykotika: I denne gruppen skilles det mellom lavdoseantipsykotika og høydoseantipsykotika. For lavdoseantipsykotika er det som regel tilstrekkelig å gi doser under 10 mg per døgn for å oppnå en antipsykotisk effekt. Disse har en sterk antidopaminerg virkning og gir ofte akutte ekstrapyramidale bivirkninger, men mindre sedasjon og vektøkning. Høydoseantipsykotika må ofte gis i doser over 100 mg per døgn for å gi en antipsykotisk effekt, men kan også brukes i lave doser for å utnytte legemiddelgruppens sedative egenskaper. De fleste midlene har antihistaminerg, antiadrenerg og antikolinerg virkning i tillegg til den D2-antagonistiske effekten. Dette øker risikoen for bl.a. vektøkning og blodtrykksfall. Grensen mellom de to gruppene er flytende, og proklorperazin, perfenazin og zuklopentixol befinner seg i en mellomposisjon både med hensyn til effekt og bivirkninger. De generelle karakteristika passer ikke for alle midler. I tillegg er effektene også doseavhengige.

  • Annengenerasjons antipsykotika: Disse fordeler seg over hele doseskalaen med kvetiapin og klozapin som doseres høyest (døgndoser > 100 mg) til risperidon og paliperidon som doseres lavest (døgndose < 10 mg). Klozapin har vist antipsykotisk effekt også i mange tilfeller hvor andre midler ikke virker, men har alvorlige bivirkninger (se senere). Alle har D2-antagonistisk effekt, men er i tillegg potente 5-HT2-antagonister, og har i varierende grad effekt på andre reseptorsystemer. De har betydelig mindre tendens til å gi motoriske bivirkninger, men flere gir sedasjon, og man ser i større grad metabolske bivirkninger.

Farmakokinetikk

Alle de antipsykotiske legemidlene karakteriseres av inter- og intraindividuelle variasjoner i farmakokinetikken. Dette er mest markant for de perorale preparatformene. Se for øvrig under de enkelte substansene.

Indikasjoner

Schizofreni og andre psykotiske lidelser, både akuttbehandling og forebygging. Manisk fase av bipolar lidelse. Noen annengenerasjons antipsykotika har forebygging av nye bipolare episoder samt bipolar depresjon som indikasjon. Kvalme (cytostatikaindusert og postoperativt, forsøksvis ved uremi). Antipsykotika har i vekslende grad antiemetisk effekt.

Det frarådes vanligvis å bruke antipsykotika over lengre tid til behandling av psykiske vansker uten psykosesymptomer (f.eks. angst, spenningstilstander og søvnvansker, samt psykomotorisk uro, aggressivitet og tilpasningsvansker hos ikke‑psykotiske utviklingshemmede, hjerneskadde og demente). Den angstdempende og sedative effekten av antipsykotika er uspesifikk. Virkningen er ikke så utpreget som for benzodiazepiner og oppleves som mindre behagelig.

Som sovemiddel er sederende høydoseantipsykotika mest aktuelle ved psykotiske tilstander. Ved andre tilstander bør bruken være kortvarig, doseringen bør holdes lav, og pga. langvarig virkning bør midlene ikke tas for sent på kvelden.

Den viktigste fordelen er at midlene ikke har misbrukspotensial. Til gjengjeld er det fare for motoriske og metabolske bivirkninger og andre komplikasjoner. Særlig varsomhet bør vises overfor eldre samt pasienter med umodent, svekket eller på annen måte skadet sentralnervesystem.

Psykotiske pasienter med Parkinsons sykdom bør starte med et preparat med svak dopaminblokade, dvs. kvetiapin eller ev. klozapin. Det bør kontrolleres at hallusinose hos slike pasienter ikke skyldes dopaminerg overstimulering (levodopa eller dopaminagonistbehandling). Ved lewylegemedemens virker det å være en enda større risiko for ekstrapyramidale bivirkninger, i tillegg til økt risiko for andre bivirkninger (inkludert malignt nevroleptikasyndrom). Derfor bør man være ytterst forsiktig med alle antipsykotika ved lewylegemedemens, og generelt frarådes antipsykotika.

Dosering og administrasjon

De angitte doseringene gjelder voksne. Høy alder (over 70 år) krever lav dosering (30–50 % av vanlig dose). Oppstart av antipsykotikabehandling hos barn og ungdom er vanligvis en spesialistoppgave.

Bivirkninger
  • Sedasjon er spesielt knyttet til førstegenerasjons høydoseantipsykotika samt kvetiapin, olanzapin og klozapin.

  • Metabolske: Diabetes, lipidforandringer og vektøkning forekommer relativt hyppig. Dette sees oftest ved annengenerasjons antipsykotika. Selv om det er klare forskjeller mellom de ulike legemidlene, bør man være observant ved bruk av alle antipsykotika.

    • Vektøkningen er ofte uavhengig av dose og sees ganske ofte ved førstegenerasjons høydosemidler samt ved flere annengenerasjonsmidler, spesielt klozapin og olanzapin, men kan også i mindre grad forekomme for de fleste andre antipsykotika. Mekanismen bak vektøkningen er ikke kjent i detalj, men den skyldes i hovedsak økt appetitt og inaktivitet og kan i prinsippet forebygges ved diett og fysisk aktivitet.

    • Diabetes i form av type 2-diabetes oppstår ikke bare sekundært til vektøkning. Mekanismen er ukjent, men økt insulinresistens spiller en rolle. Det er viktig å observere over tid for å hindre diabetesutvikling. Det er beskrevet tilfeller av nyoppstått diabetes med utvikling av ketoacidose som første symptom under behandling med annengenerasjons antipsykotika, men dette er meget sjelden. Se  Kontroll og oppfølging.
    • Lipidforandringene sees oftest som økning av triglyserider, men kolesterolverdiene kan også endres i ugunstig retning. Dette er ofte sekundært til vektøkningen.

    De metabolske bivirkningene vil vanligvis oppstå i løpet av de første 3 måneder av behandlingen. Det er også vist økt risiko for metabolsk syndrom hos pasienter med alvorlige psykiske lidelser uavhengig av medikasjon. Det er derfor viktig at somatisk helse kontrolleres regelmessig hos alle pasienter.

  • Motoriske bivirkninger sees både i startfasen og under langtidsbehandling. Forekommer relativt ofte, er knyttet til antidopaminerg effekt og er doserelatert. I mindre grad ved annengenerasjons antipsykotika.

    • Akinesi er karakterisert av sterkt nedsatt motorikk.

    • Akutt dystoni (spasmer i muskulaturen i strupe, svelg, hals/nakke og øyne) kan gi respirasjonsbesvær og kan være dramatisk og angstfremkallende. Behandles med et antikolinergt antiparkinsonmiddel (ev. benzodiazepin), først som injeksjon (helst intravenøs), senere i tablettform.

    • Parkinsonisme (akinesi, rigiditet og tremor) behandles med et antikolinergt antiparkinsonmiddel.

    • Akatisi (kriblende uro i kroppen kombinert med merkbare vansker med å holde seg i ro). Akutt form behandles med antikolinerge antiparkinsonmidler. Ikke‑selektive og lipidløselige betareseptorantagonister som propranolol virker ofte bedre på kronisk form av akatisi. Det er ikke alltid mulig å få full symptomkontroll.

    Kroniske former av dystoni, parkinsonisme og akatisi forekommer relativt ofte og bør behandles i samråd med spesialist. NB! De antikolinerge antiparkinsonmidlene kan gi nedsatt kognitiv funksjon og skal derfor ikke brukes over lengre tid. Midlene må doseres med stor forsiktighet til eldre og til pasienter med hjerneskade. De misbrukes ikke sjelden som rusmidler og bør forsøkes seponert etter et par måneder.

  • Tardive dyskinesier sees etter lengre tids behandling (> 3 måneder) spesielt ved førstegenerasjons antipsykotika. De ytrer seg oftest som ufrivillige bevegelser i tunge og ansiktsmuskulatur, men andre muskelgrupper kan være involvert. Høy alder og hjerneskade er risikofaktorer, samt høy dose. Stress aksentuerer bevegelsene, og de forsvinner under søvn. Ved seponering kan man se kortvarig forverring før bedring i løpet av 3–9 måneder. Alvorlige symptomer, særlig hos eldre, kan være irreversible (ca. 10 %).

    Hvis tardive dyskinesier opptrer og behandling med antipsykotika ikke kan seponeres, bør man skifte til annengenerasjonsmidler. Risikoen er lavest ved klozapin, som bør vurderes. Spesialistoppgave.

  • Intellektuell og emosjonell hemning (må skilles fra depresjon) sees ofte i øvre doseområde ved førstegenerasjons høydosemidler (antipsykotikadosering). Dette gjelder i mindre grad annengenerasjons midler. Spesielt hos eldre bør man forsøke å unngå antikolinerge preparater mot motoriske bivirkninger pga. risiko for forvirring.

  • Malignt antipsykotikasyndrom (nevroleptikasyndrom) med endret bevissthet, hypertermi, muskelrigiditet, pulsøkning og endring i blodtrykk opptrer sjelden. Økt kreatinkinase (s‑CK), myoglobinuri og levkocytose er viktige indikatorer. Dødeligheten er høy (ca. 20 %). Antipsykotika samt ev. antikolinergika og litium seponeres øyeblikkelig. Pasienten skal snarest innlegges i avdeling hvor det kan gis intensiv symptomatisk behandling.

  • Krampeterskelen senkes av alle antipsykotika. Derfor må spesiell varsomhet utøves ved epiletiske tilstander. Det er størst risiko ved bruk av klozapin.

  • Kardiovaskulære: Hypotensjon sees oftest i forbindelse med preparater med betydelig alfablokkerende effekt. Plutselig, uventet dødsfall forekommer en sjelden gang under behandling med antipsykotika. Mange antipsykotika gir EKG-forandringer i form av forlenget QT-tid, et fenomen som tilskrives preparatenes virkning på hjertets ionekanaler. Genetiske faktorer, hjertesykdom, rusmisbruk, hypokalemi, legemiddelinteraksjoner, diabetes og overvekt, er risikofaktorer. En QTc-tid > 500 msek. antas å øke risikoen for fatale arytmier. Det er ukjent om antipsykotika generelt øker risikoen for myokarditt/kardiomyopati. Det er imidlertid vist at klozapin øker denne risikoen til mellom 1/20 000 og 1/1000. Risikoen er størst den første måneden etter behandlingsstart. Flere antipsykotika kan gi økning av hjertefrekvensen, men risikoen er størst ved klozapin.

  • Autonome: Munntørrhet, obstipasjon, akkomodasjonsbesvær, vannlatingsproblemer og svetting sees oftest ved bruk av preparater med antikolinerg effekt. Salivasjon er en av de vanligste bivirkningene av klozapin (svekket svelgrefleks?).

  • Hematologiske: Agranulocytose kan utvikle seg hos nesten 1 % av pasientene som får klozapin, kan medføre sepsis og være fatal. Dette kommer som regel ganske tidlig i behandlingsforløpet. Agranulocytosen reverseres som regel ved seponering. Det er rapportert økt risiko for venøs tromboemboli ved behandling med klozapin og olanzapin.

  • Hormonelle: Hyperprolaktinemi er en vanlig bivirkning av mange antipsykotika, spesielt risperidon og førstegenerasjons lavdoseantipsykotika. Risikoen er minst for aripiprazol, klozapin, kvetiapin, olanzapin og ziprasidon. Seksuell dysfunksjon: Doseavhengig bivirkning ved de fleste preparater og særlig de som gir prolaktinstigning.

  • Diverse:

    • Feber. Innenfor de første ukene av klozapinbehandling sees ofte noen dager med 1–2 graders hypertermi. OBS! Feber skal alltid foranledige øyeblikkelig telling av levkocytter pga risiko for nøytropeni.

    • Lysømfintlighet er mest knyttet til klorpromazin og levomepromazin. Solkrem med høy beskyttelsesfaktor kan forhindre solforbrenning om sommeren.

    • Leverreaksjoner med økning i leverenzymer og ev. bilirubin er oftest rapportert i forbindelse med klorpromazin, men sees også i forbindelse med andre midler.

Graviditet, amming

Graviditet: Ingen sikre holdepunkter for strukturelle misdannelser. Muligheten for at langvarig eksponering kan påvirke utviklingen av fosterets hjerne og mentale funksjoner kan ikke utelukkes. Det er minst erfaring med kvetiapin, aripiprazol og ziprasidon. Ekstrapyramidale symptomer kan forekomme hos nyfødte ved behandling med høye doser første generasjonsantipsykotika i siste trimester.
Amming: Risiko for påvirkning av barnet ved amming er trolig liten ved terapeutiske doser. Det må imidlertid understrekes at erfaringen med kvetiapin, aripiprazol og ziprasidon ennå er for utilstrekkelig til å vurdere risikoen. Langtidseffekter på atferd og psykomotorisk utvikling kan ikke utelukkes. Kan øke melkeproduksjonen ved å øke prolaktinnivået. Se også de enkelte substansene.

Forsiktighetsregler

Bruk lavest mulig terapeutisk dose. Pasienter med rusmiddelbruk kan ha så store endringer i hjernens dopaminerge funksjon at det krever spesielle overveielser vedrørende preparat og dosering. Forsiktighet med sederende midler i forbindelse med bilkjøring og annen aktivitet som krever aktsomhet. Eldre, samt pasienter med umodent, svekket eller skadet sentralnervesystem, er spesielt utsatte for motoriske bivirkninger på kortere og lengre sikt. Eldre har også økt risiko for cerebrovaskulære insult. Krampetendens kan forverres. Forsiktighet med alkohol tilrådes. Fare for atonisk irissyndrom (Intraoperative Floppy Iris Syndrome) ved behandling med risperidon eller paliperidon hos pasienter som gjennomgår kataraktkirurgi. Alvorlig hjertelidelse kan være en risikofaktor ved antipsykotikabehandling. I slike tilfeller må man kontrollere EKG for mulige endringer. Agranulocytose opptrer hos 1 % ved bruk av klozapin. Behandlingen skal følges opp med ukentlig telling av levkocytter i 18 uker, deretter hver 4. uke. Tilleggsmedikasjon, inkludert samtidig bruk av andre psykofarmaka, krever forsiktighet. Fare for legemiddelinteraksjoner, se Legemiddelverkets interaksjonssøk.

Kontraindikasjoner

Intoksikasjoner (alvorlige) med alkohol og hypnotika.

Spesielle forhold hos eldre/kontraindikasjoner
Se
Kontroll og oppfølging

Man bør måle fastende blodglukose, lipider og vekt helst før, og i hvert fall innen tre måneder etter oppstart med antipsykotika, og deretter minst en gang årlig. Plasmakonsentrasjonsbestemmelse av legemidlet kan være nyttig ved mistanke om overdosering, bivirkninger av ukjent årsak, og for å kartlegge legemiddeletterlevelse (compliance). Individuelle avvik i dosebehov kan bl.a. skyldes graviditet, somatisk lidelse, høy alder og genetisk variasjon mht. nedbrytning. Ved hjertesykdom bør EKG kontrolleres. Behandling med klozapin krever fortløpende hematologisk kontroll.

Metodevurdering

Psykoselidelser: Legemiddelbehandling ved psykoselidelser

Uhensiktsmessig bruk av antipsykotika: Ved alvorlige sinnslidelser

L5.2 Antipsykotika