Norsk legemiddelhåndbok

L8.9.2 Organiske nitrater

Publisert: 25.01.2017

Glyseroltrinitrat ( ), isosorbiddinitrat ( ), isosorbidmononitrat ( )
Egenskaper
Organiske nitrater omdannes via flere mellomtrinn bl.a. til NO som stimulerer produksjonen av cGMP bl.a. i glatte muskelceller og derved fremkaller relaksasjon. Det skjer dilatasjon først og fremst av vener og dernest av «store» koronararterier (diameter > 1–2 mm). Ved vanlige terapeutiske doser dilateres arterioler i liten grad. Dermed reduseres den venøse tilbakestrømmen til hjertet (nedsatt «preload»). Den perifere karmotstanden og det arterielle blodtrykket («afterload») reduseres vanligvis først ved høyere doser. Denne veneselektive dilatasjonen reduserer først og fremst volumbelastningen på hjertet selv om det også fremkommer en liten reduksjon av trykkbelastningen. Dette nedsetter hjertets arbeid og dermed oksygenbehovet. Dilatasjon av store koronarkar motvirker koronarspasmer ved vanlig koronarsykdom (aterosklerotiske koronarkar har økt tendens til spasmer) og ved variantangina («spasmeangina»). Nitrater kan også øke kollateralflow både epikardialt og intramuralt. Reduksjon i ventriklenes endediastoliske trykk kan indirekte øke blodtilførsel til iskemiske myokardområder. Koronar «stjeling» (redistribusjon av blod vekk fra iskemisk område) unngås ved bruk av nitrater fordi de ikke fremkaller arterioledilatasjon i nevneverdig grad i det ikke-iskemiske myokard. Nitrater har også en direkte effekt på myokards kalsium‑ og energistoffskifte. Dessuten øker nitratene NO også i blodplatene og reduserer derved blodplateaggregasjonen.

Hyppig dosering av nitrattabletter med protrahert effekt, kontinuerlig bruk av nitratplaster eller langvarig glyseroltrinitratinfusjon kan gi utvikling av toleranse for alle nitrater med nedsatt effekt som følge. Toleranseutviklingen skjer ved flere mekanismer, bl.a. ved forbruk av SH-grupper. Dette reduserer den kliniske effekten, men er også gunstig ved at de vanlige bivirkningene, hodepine og flushing nedsettes. Toleranseutvikling motvirkes ved å dosere preparatene ved vedlikeholdsbehandling slik at pasienten regelmessig får tilstrekkelig langt nitratfritt eller nitratlavt intervall (6–8 timer) i løpet av døgnet. Toleranse kan også motvirkes av acetylcystein og av høye doser vitamin C.

Siden organiske nitrater og andre NO-donorer virker ved å øke mengden av cGMP vil effekten forsterkes kraftig av fosfodiesterase 5-hemmere (f.eks. sildenafil, tadalafil, vardenafil), som hemmer nedbrytningen av cGMP. Denne legemiddelkombinasjonen kan gi alvorlig blodtrykksfall og må unngås. Det er i denne forbindelse viktig å huske at noen fosfodiesterase 5-hemmere har lang halveringstid (15–20 timer).

Indikasjoner

Angina pectoris. Akutt hjerteinfarkt. Akutt hjertesvikt/lungeødem.

  • Sublingvalt (resoribletter) og munnaerosol (glyseroltrinitrat): Behandling av akutte angina pectoris‑anfall. Kan gjentas flere ganger med 5–10 minutters mellomrom ved mer langvarige eller residiverende anfall. Ved manglende effekt etter 15–20 minutter bør lege kontaktes. Profylaktisk (3–5 minutter) før større fysiske anstrengelser.

  • «Tyggetabletter» (isosorbiddinitrat): Hvis glyseroltrinitrat sublingvalt ikke tolereres, kan i stedet 2,5–5 mg isosorbiddinitrat tygges ved anfall.

  • Nitrattabletter med protrahert effekt (isosorbiddinitrat, isosorbidmononitrat): Alvorlig angina pectoris med stort forbruk av sublingvalt glyseroltrinitrat, nattlige angina pectoris-anfall. Særlig velegnet ved angina pectoris kombinert med hjertesvikt. Kan gis alene eller kombinert med kalsiumantagonist ved variantangina og som tilleggsmedikasjon ved kronisk alvorlig hjertesvikt (ev. i kombinasjon med hydralazin).

  • Transdermalt (depotplaster) (glyseroltrinitrat): Profylaktisk mot anstrengelsesrelatert angina og nattlige angina‑anfall, kronisk hjertesvikt med nattlig dyspné som hovedsymptom.

  • Infusjon (glyseroltrinitrat): Pasienter med ustabil angina (truende infarkt), akutt hjerteinfarkt med langvarige smerter eller hjertesvikt med lungestuvning. Infusjonspumpe må brukes, nøye blodtrykkskontroll i startfasen, særlig hvis blodtrykket er lavt.

Smerter ved kroniske analfissurer.

  • Rektalsalve (glyseroltrinitrat).

Bivirkninger

Pulserende hodepine (doseavhengig, avtar etter noe tids bruk), flushing, kvalme, ortostatisk hypotensjon og ev. synkope (særlig eldre, og ved kombinasjon med alkohol, antihypertensiva, betareseptorantagonister, antiarytmika, antipsykotika eller antidepressiva). Reflektorisk utløst takykardi.
Kløe, rødme og varmefølelse på applikasjonsstedet kan oppstå ved bruk av depotplaster, men skyldes sjelden allergi.
Høye doser kan gi methemoglobinemi.

Overdosering
Se G12 Nitrater
Graviditet, amming

Graviditet: Begrenset klinisk erfaring.
Amming: Opplysninger vedrørende amming mangler.

Forsiktighetsregler

Må ikke brukes ved truende eller manifest sjokk uten muligheter for overvåking. Forsiktighet (små startdoser) ved symptomer på cerebral iskemi, labilt blodtrykk, aorta- og mitralstenose, hypertrofisk obstruktiv kardiomyopati og akutt nedreveggsinfarkt. Etter lengre tids nitratinfusjon (mer enn 12 timer) kan brå seponering gi et «rebound‑fenomen» med økende/ustabil angina eller hjerteinfarkt pga. spasmer i koronarkar. Dette kan unngås ved gradvis dosereduksjon før seponering eller ved å gi et peroralt preparat med protrahert effekt i tilstrekkelig dose 15–30 minutter før nitratinfusjonen avbrytes.

Kontraindikasjoner

Hypotensjon. Må ikke kombineres med fosfodiesterase 5-hemmere (f.eks. sildenafil; risiko for alvorlig blodtrykksfall).

Informasjon til pasient

Resoribletter har begrenset holdbarhet. De må oppbevares i originalpakningen som må holdes tett tillukket (se holdbarhetsdato på pakningen).
Ved bruk av depotplaster kan risikoen for toleranseutvikling reduseres ved å fjerne plasteret ca. 8 timer i døgnet. Av samme grunn bør nitrattabletter med protrahert effekt doseres asymmetrisk slik at ett av intervallene blir på minst 12 timer for isosorbiddinitrat og på minst 16 timer for vanlige tabletter isosorbidmononitrat (ikke depottabletter). Isosorbidmononitrat depotpreparater gis kun en gang i døgnet for å unngå toleranseutvikling.

L8.9.2.1 Glyseroltrinitrat

Publisert: 25.01.2017

Sist endret: 25.06.2018

Vedrørende egenskaper, indikasjoner, bivirkninger, graviditet, amming, forsiktighetsregler, kontraindikasjoner og informasjon til pasient, se  L8.9.2 Organiske nitrater
Farmakokinetikk

Absorberes raskt gjennom slimhinner og hud. Biotilgjengeligheten er ca. 70 %. Førstepassasjemetabolisme i leveren, hovedsakelig ved glutationnitratreduktase, til to glyseroldinitrater med betydelig redusert aktivitet. Disse metaboliseres videre til inaktive forbindelser. Peroral tilførsel lite hensiktsmessig. Halveringstiden for modersubstans er 2–4 minutter, for aktive metabolitter 30–70 minutter.

  • Resoribletter/munnspray: Sublingval tilførsel gir rask absorpsjon av aktiv substans direkte til det systemiske kretsløpet. Førstepassasjemetabolisme unngås. Effekt oppnås etter 1/2–1 minutt, er maksimal etter 5–7 minutter og er opphørt etter 20–30 minutter.

  • Depotplaster: Transdermal tilførsel gir forlenget, gradvis absorpsjon. Førstepassasjemetabolisme unngås. Effekt oppnås etter ca. 30 minutter. Plasmakonsentrasjonen synker raskt når plasteret fjernes.

  • Infusjonsvæske: Gitt som infusjon sees store intra- og interindividuelle forskjeller, sannsynligvis bl.a. pga. stor og variabel ekstrahepatisk metabolisme.

Dosering og administrasjon
  • Resoribletter (sublingvalt): Start med 0,25 mg, øk om nødvendig til 0,5 mg eller 1 mg etter noen tids bruk. Ved dårlig effekt eller intolerable bivirkninger av ett preparat bør et annet prøves.

  • Munnspray: Start med ett støt (0,4 mg) og følg bruksanvisningen. Skal ikke innåndes. Dosen kan økes ved manglende effekt.

  • Depotplaster: Ett plaster festes på intakt, ren, tørr og ubehåret hud, på brystkasse eller overarm en gang i døgnet. Applikasjonsstedet bør varieres. Start med liten dose (5 mg/24 t), som kan økes til 10 eller 20 mg/24 t ved utilstrekkelig effekt. Bør fjernes ca. 8 timer i døgnet for å unngå toleranseutvikling.

  • Infusjonsvæske: 4 ml konsentrat (5 mg/ml) blandes i 200 ml glukose 50 mg/ml (gir 100 μg glyseroltrinitrat per ml ferdig infusjonsvæske). Infusjonsflasker av glass eller diffusjonstett plast bør benyttes. Ca. 50 ml av løsningen bør passere infusjonssettet før infusjon starter for å mette plasten med glyseroltrinitrat. Settet bør ikke skiftes mer enn en gang i døgnet. Initial infusjonshastighet er 0,2–0,5 μg/kg/minutt. Trappes opp gradvis til klinisk effekt eller hypotensjon inntreffer, store individuelle forskjeller. Sjelden nødvendig å gå høyere enn 2,5 μg/kg/minutt.

  • Rektalsalve: 2,5 cm salvestreng påføres intraanalt 2 ganger daglig i opptil 8 uker.

Overdosering
Se G12 Glyseroltrinitrat
Glyseroltrinitrat
Rp. C Informasjon om refusjon på blå resept: C01DA02 C05AE01
Glycerylnitrat

«Takeda Nycomed»

  • infusjonskonsentrat 5 mg/ml. 10 × 10 ml kr 1 146,90.

Nitroglycerin

«Orifarm»

  • sublingvaltabletter 0,5 mg. 120 stk. kr 190,90.

Nitroglycerin

«Takeda Nycomed»

  • sublingvaltabletter 0,25 mg. 25 stk. kr 78,10, 100 stk. kr 164,30.

  • sublingvaltabletter 0,5 mg. 25 stk. kr 78,10, 100 stk. kr 164,30.

Nitrolingual

«Pohl-Boskamp»

  • munnspray 0,4 mg/dose. 200 doser kr 115,50.

Rectogesic

«Orifarm»

  • rektalsalve 4 mg/g. 30 g kr 606,30.

Rectogesic

«Kyowa Kirin»

  • rektalsalve 4 mg/g. 30 g kr 606,30.

Transiderm-Nitro

«Novartis»

  • depotplaster 5 mg/24 timer. 100 stk. kr 529,40.

  • depotplaster 10 mg/24 timer. 100 stk. kr 724,50.

L8.9.2.2 Isosorbiddinitrat

Publisert: 25.01.2017

Sist endret: 11.07.2017

Vedrørende egenskaper, indikasjoner, bivirkninger, graviditet, amming, forsiktighetsregler, kontraindikasjoner og informasjon til pasient, se  L8.9.2 Organiske nitrater
Farmakokinetikk

Biotilgjengeligheten er ca. 20 % ved peroral tilførsel. Absorpsjonen reduseres ved samtidig inntak av mat. Betydelig førstepassasjemetabolisme i leveren ved glutationnitratreduktase til isosorbid-5-mononitrat (ca. 50 %) og isosorbid-2-mononitrat (ca. 20 %) som begge er aktive. Videre eliminasjon ved metabolisme. Halveringstiden for modersubstans er 50–70 minutter, for de aktive metabolitter 2–6 timer.

Dosering og administrasjon

10–40 mg × 2–3 hvor ett av doseringsintervallene bør være på minst 12 timer for å unngå toleranseutvikling. Effekt oppnås innen 1 time og varer i 6–8 timer. Tablettene bør tas 1 time før eller 2 timer etter måltid. Hvis glyseroltrinitrat sublingvalt ikke tolereres, kan 2,5–5 mg isosorbiddinitrat tygges i stedet ved anfall. Effekten inntrer da etter noen minutter og opprettholdes i 2–3 timer.

Overdosering
Se G12 Isosorbiddinitrat
Isosorbiddinitrat
Rp. C Informasjon om refusjon på blå resept: C01DA08
Sorbangil

«Recip»

Meldt midlertidig utgått juli 2017

  • tabletter 10 mg. 100 stk. (enpac) kr 98,50.

  • tabletter 20 mg. 100 stk. kr 155,50.

L8.9.2.3 Isosorbidmononitrat

Publisert: 25.01.2017

Sist endret: 13.03.2018

Vedrørende egenskaper, indikasjoner, bivirkninger, graviditet, amming, forsiktighetsregler, kontraindikasjoner og informasjon til pasient, se  L8.9.2 Organiske nitrater
Egenskaper

Isosorbidmononitrat = isosorbid-5-mononitrat som er en av metabolittene til isosorbiddinitrat.

Farmakokinetikk

Biotilgjengeligheten er 80–100 % ved peroral tilførsel. Metaboliseres i stor grad i leveren ved denitrering og konjugering. Inaktive metabolitter. Halveringstiden er 4–6 timer.

Dosering og administrasjon

Isosorbidmononitrat (ikke depottabletter): 10–40 mg × 2 profylaktisk mot anfall. Ett av doseintervallene bør være på minst 16 timer for å unngå toleranseutvikling. Av samme grunn doseres depottabletter kun en gang i døgnet: Startdose 30–40 mg daglig. Vanlig vedlikeholdsdose: 40–60 mg daglig.

Overdosering
Se G12 Isosorbidmononitrat
Isosorbidmononitrat
Rp. C Informasjon om refusjon på blå resept: C01DA14
Imdur

«AstraZeneca»

  • depottabletter 30 mg. 98 stk. (enpac) kr 228,10.

  • depottabletter 60 mg. 98 stk. (datopk) kr 328,70.

Imdur

«Orifarm»

  • depottabletter 60 mg. 90 stk. kr 305,40.

Ismo

«Riemser»

  • tabletter 20 mg. 100 stk. (enpac) kr 131,10.

Ismo Retard

«Orifarm»

  • depottabletter 40 mg. 100 stk. (enpac) kr 289,50.

Ismo Retard

«Roche»

  • depottabletter 40 mg. 100 stk. (enpac) kr 289,50.

Ismo Retard

«2care4»

  • depottabletter 40 mg. 100 stk. (enpac) kr 289.50.

Isomex

«RPH Pharmaceuticals»

  • depottabletter 30 mg. 98 stk. (enpac) kr 228,10.

Isosorbidmononitrat

«Mylan»

  • tabletter 20 mg. 100 stk. kr 131,10.

Monoket OD

«Schwarz Pharma»

  • depotkapsler 25 mg. 98 stk. (datopk) kr 216,00.

  • depotkapsler 50 mg. 98 stk. (datopk) kr 342,30.

  • depotkapsler 100 mg. 98 stk. (datopk) kr 557,30.

Monoket OD

«2care4»

  • depotkapsler 50 mg. 98 stk. (datopk) kr 342,30.

L8.9.2 Organiske nitrater