Norsk legemiddelhåndbok

L8.11.1 Digitalisglykosider

Publisert: 25.01.2017

Digoksin ( ), digitoksin ( ), 
Digitoksin er avregistrert. Digoksin skiller seg lite fra digitoksin mht. farmakologiske effekter, men har ulik farmakokinetikk og er mer utsatt for interaksjoner med andre legemidler. Ved særskilte behov kan det søkes om individuell refusjon av digitoksin, men leveringssituasjonen kan være usikker.
Sammendrag av viktige punkter. Se tekst nedenfor og Tabell 6 .

Fordeler med digoksin versus digitoksin:

  • Digoksin virker raskere både gitt peroralt og intravenøst

  • Digoksin har mye kortere halveringstid (1,5–2 versus 4–9 døgn) ved normal nyrefunksjon. Kort halveringstid er viktig ved tegn til overdosering og intoksikasjoner

  • Digoksin er bedre dokumentert i kliniske studier på hjertesviktpasienter

Ulemper med digoksin versus digitoksin:

  • Vedlikeholdsdosering av digoksin er avhengig av nyrefunksjonen da digoksin utskilles uomdannet i nyrene

  • Økt risiko for overdosering hos pasienter med svekket nyrefunksjon

  • Større fare for interaksjon med andre legemidler, f.eks. amiodaron, diltiazem, dronedaron, verapamil og enkelte antibiotika. Se G6 Legemiddelverkets interaksjonssøk

  • Mulig noe mindre vagusstimulerende effekt

  • Betydelig større variasjon i biotilgjengelighet

Dosering av digoksin:

  • Vanlig vedlikeholdsdose er 0,125–0,25 mg daglig, helst fordelt på 2 doser

  • Redusert dose ved nyresvikt eller hos eldre (0,0625–0,125 mg/dag)

  • Ved overgang fra peroral til intravenøs administrasjon bør bare 2/3 av peroral dose gis (ulik biotilgjengelighet)

  • Metningsdose:

    • Hvis rask effekt ønskes, f.eks. ved atrieflimmer med rask frekvens, kan metningsdose gis

    • Peroralt: 0,5 mg (vedlikeholdsdosen kommer i tillegg)

    • Intravenøs digitalisering: 0,5–1,0 mg gis langsomt, fordelt på flere doser over 12 timer

  • Plasmakonsentrasjon: Terapeutisk referanseområde bør være 0,6–1,2 nmol/l

    • Kontrollér plasmakonsentrasjon 7 dager etter oppstart og gjenta etter 14 dager

    • Hyppig kontroll av plasmakonsentrasjonen utover oppstart er bare nødvendig hos pasienter med redusert nyrefunksjon eller ved fare for legemiddelinteraksjoner

    • Ved rask atrieflimmer kan det være behov for høyere dosering/plasmakonsentrasjon i en kortere periode

    Tilnærmet ekvipotente doser av digitoksin og digoksin:

    • 0,025 mg digitoksin tilsvarer 0,125 mg digoksin

    • 0,05 mg digitoksin tilsvarer 0,250 mg digoksin, osv.

Egenskaper

Digitalisglykosidene har den unike egenskap at de øker hjertets kontraksjonskraft og samtidig reduserer frekvensen i terapeutiske doser. Effektene er sammensatte og består av direkte effekter på hjertet og indirekte effekter via vagusstimulering og sympatikushemning. Det er også virkninger på flere andre vev og organer (f.eks. glatte muskler, sentralnervesystemet, nyrene). Den molekylære virkningsmekanisme i ulike celler består i hemning av Na+-K+-ATPasen i cellemembranen som fører til økt intracellulært Ca++ via Na+-Ca++-byttemekanismen og muligens økt innstrømning gjennom ionekanaler. I hjertemuskelcellene blir mer Ca++ tilgjengelig for det kontraktile apparat, og det fremkalles en moderat økning av myokards kontraksjonskraft.

De elektrofysiologiske effektene forårsakes av økt aktivitet i parasympatikus (pga. sentralnervøs vagusstimulering og sensitivisering av baroreseptorene) og nedsatt aktivitet i sympatikus selv om også direkte virkninger på myokard bidrar i noen grad. Digitalisglykosidene nedsetter derfor den atrioventrikulære ledningshastigheten, noe som gir redusert ventrikkelfrekvens ved atrieflimmer. Terapeutiske doser gir nedsatt aktivitet i sinusknuten (nedsatt frekvens) og i noen ektopiske pacemakere, mens særlig overdosering kan gi økt aktivitet i ektopiske pacemakere og etterpotensialer. Dette forårsaker økt arytmirisiko. Til denne virkningen bidrar også økt aktivitet i det sympatiske nervesystem som fremkalles av digitalis i toksiske doser.

Digitalis har en lett, direkte vasokonstriktorisk virkningskomponent. Ved toksiske doser kan vasokonstriksjonen bli betydelig. Svært høye doser utøver direkte cellulære toksiske effekter.

Digitalis har symptomatisk effekt hos pasienter med hjertesvikt både ved sinusrytme og ved samtidig atrieflimmer, selv om bruk ved hjertesvikt hos pasienter med sinusrytme er gitt svakere anbefaling i gjeldende retningslinjer. I studier er det ikke vist noen effekt på totalmortalitet ved behandling av hjertesvikt med digoksin. Subgruppeanalyser kan tyde på at totalmortalitet er redusert ved serumkonsentrasjoner som er lavere enn det som tidligere ble betraktet som terapeutisk område. Det har lenge vært kjent at effektene av digitalis på det autonome nervesystemet opptrer allerede ved disse lave doseringene som har liten direkte effekt på hjertet. Derfor er det sannsynlig at de gunstige langtidseffektene av digitalis ved hjertesvikt i stor grad skyldes vagusstimuleringen og sympatikushemning. Tilsvarende nyere studier for atrieflimmer finnes imidlertid ikke. Men siden effektene på det autonome nervesystemet er viktigst her, er det gode grunner til å anta at det nye terapeutiske området også gjelder for atrieflimmer. Det kom i 2012 resultater som kunne tyde på at digoksinbruk hos pasienter med atrieflimmer uten hjertesvikt kunne være assosiert med økt dødelighet, men denne assosiasjonen forsvant etter korreksjon for at digoksin i studien i stor grad ble gitt til pasienter som utviklet hjertesvikt. Randomiserte studier foreligger ikke.

Farmakokinetikk
Digitalisglykosidene skiller seg fra hverandre ved forskjeller i absorpsjon, metabolisme, utskillelseshastighet og virkningstid, se Tabell 6 . Forskjellene skyldes at digitoksin er mer lipidløselig enn digoksin.
  • Digoksin virker noe raskere enn digitoksin både peroralt og intravenøst og har normalt vesentlig kortere virkningstid. Absorpsjonen er ufullstendig og kan variere (påvirkes av mat og av en rekke andre legemidler, bl.a. noen antibiotika som kan gi økt biotilgjengelighet pga. nedsatt bakteriell nedbrytning i tarmen). Gjenspeiles i variabel biotilgjengelighet. Digoksin utskilles vesentlig uomdannet gjennom nyrene, avhengig av nyrefunksjonen. Overdosering synes å være vanligere enn ved bruk av digitoksin, men effektene forsvinner raskere etter seponering (unntatt ved uttalt nyresvikt).

Indikasjoner

Atrieflimmer/-flutter med rask ventrikkelfrekvens, spesielt ved samtidig hjertesvikt. Akutt og kronisk hjertesvikt, også ved sinusrytme. Ved kronisk hjertesvikt er digitalisering indisert som tilleggsbehandling hos pasienter med ejeksjonsfraksjon < 40 % hvis pasienten har symptomer til tross for optimal behandling med ACE-hemmer (ev. AT1-reseptorantagonist), betareseptorantagonist og aldosteronantagonist.

Dosering og administrasjon

Pasienter med kronisk hjertesvikt (spesielt eldre) som settes på digoksin utenfor sykehus, kan gis antatt vedlikeholdsdose fra starten av for å unngå misforståelser. Full effekt oppnås da etter ca. 1 uke. For å oppnå full effekt tidligere kan man gi metningsdose i løpet av kortere tid før man går over til vedlikeholdsdose. For å oppnå de lave serumkonsentrasjoner som nå anbefales, må både metningsdose og vedlikeholdsdose være ca. halvparten av dosene som tidligere har vært vanlig. Serumkonsentrasjonsbestemmelse er hjelpemiddel til individuell dosering med minst mulig risiko.

Overdosering
Se G12 Digitalisglykosider
Bivirkninger

De fleste er gastrointestinale (anoreksi, kvalme, brekninger, ev. smerter), nevrologiske/psykiske (tretthet, svimmelhet, tåkesyn, endret fargesyn, kramper, forvirring) og kardiale. De vanligste kardiale bivirkninger er ventrikulære ekstrasystoler (multifokale, bigemini) og ektopisk junctional takykardi hos voksne og SA-blokk hos barn. Hyppigheten øker ved hypokalemi og hypomagnesemi (kombinasjon av digitalis og diuretika). Ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer og AV-blokk grad II og III sees relativt sjelden. Ved toksiske doser kan betydelig vasokonstriksjon forekomme.

De fleste bivirkninger skyldes overdosering, de forsvinner ved reduksjon av dosen eller forbigående seponering, uten at ytterligere behandling er påkrevet. Ved mistanke om overdosering er bestemmelse av serumkonsentrasjonen nyttig. Pasienter med alvorlige overdoseringssymptomer bør legges inn i sykehus. Serumkonsentrasjonen må følges.

Ved livstruende intoksikasjoner finnes det tilgjengelig digitalisbindende antistoffer som raskt kan binde høye konsentrasjoner av fritt digoksin i plasma og øke den renale utskillelse. (Se antidotlisten i G12 Digitalisantistoff.)

Gynekomasti hos menn kan sees (digitalisglykosidene har en viss kjemisk likhet med østrogen).

Graviditet, amming

Graviditet: Ingen holdepunkter for fosterskade.
Amming: Overgang av digoksin til morsmelk er liten (opplysninger om digitoksin mangler). Kan brukes av ammende.

Forsiktighetsregler

Dosene av digitalis bør reduseres (økt arytmifare!) ved akutt hjerteinfarkt, myokarditt, hypotyreose, arteriell hypoksemi (kroniske lungelidelser) og ved elektrolyttforstyrrelser (hypokalemi, hypomagnesemi, hyperkalsemi); for digoksin også ved nedsatt nyrefunksjon (inkludert aldersfysiologisk). Forsiktighet ved SA- eller AV-blokk grad 1, anfall med ventrikkeltakykardi og ved mistanke om hypertrofisk (obstruktiv) kardiomyopati. Hos eldre bør oppstart med digoksin ofte skje langsommere og med lavere doser enn hos yngre voksne.
Premature, nyfødte og barn med kronisk arteriell hypoksemi har økt følsomhet for digitalis. Oppstart med digoksin bør derfor skje langsomt, og dosene individualiseres (se nedenfor).
Ved enkelte medfødte hjertefeil kan digitalis alene øke utløpsstenosen fra høyre eller venstre ventrikkel og må brukes med stor forsiktighet (spesialistoppgave).
Fare for legemiddelinteraksjoner, se Legemiddelverkets interaksjonssøk.

Kontraindikasjoner

Må ikke gis til pasienter med WPW-syndrom og preeksitert atrieflimmer pga. risiko for økt overledning gjennom aksessorisk ledningsbunt med meget rask ventrikkelaksjon og fare for ventrikkelflimmer, eller ved AV-blokk grad 2-3.

Kontroll, oppfølging

Bestemmelse av plasmakonsentrasjoner av digoksin er nyttig for å oppnå optimal dosering generelt og særlig hos pasienter med vedvarende terapisvikt, ved mistanke om bivirkninger, doseringsslurv eller overdosering, hos pasienter hvor høy dose synes å være påkrevet og hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Nyere bearbeidelser av relasjonen mellom langtidseffekter og serumkonsentrasjoner har ført til at det nå anvendes betydelig lavere terapeutisk konsentrasjonsområde enn det som tidligere var vanlig: Terapeutiske område er 0,6–1,2 nmol/l. Dette er basert på effekter vist for digoksin hos hjertesviktpasienter med sinusrytme. Det er gode grunner til å anta at dette også gjelder for atrieflimmer.

Informasjon til pasient

Presisér doseringen. Ved bivirkninger (kvalme, redusert appetitt, gulsyn etc.), kontakt lege.

L8.11.1 Digitalisglykosider