Norsk legemiddelhåndbok

L10.2.4 Antikolinergika

Publisert: 27.01.2016

Aklidinium ( ), glykopyrron ( ), ipratropium ( ), tiotropium ( ), umeklidinium ( )
Egenskaper
Inhalerte antikolinergika blokkerer muscarinreseptorer i bronkiene, og hemmer derved vagus-indusert bronkokonstriksjon. Effekten ved KOLS er minst like god som effekten ved langtidsvirkende beta2-reseptoragonister. Muscarinreseptorer finnes også i ganglier, hjerte, blodkar, eksokrine kjertler, øyet (akkomodasjon) mm og innvirkning på alle disse er vanlige ved tertiære lipidløselige antikolinergikum som atropin. Inhalerbare antikolinergika til bruk ved obstruktiv lungesykdom er i motsetning til atropin vannløselige via en ekstra ammoniumgruppe (derav betegnelsen kvartære). Absorbsjon fra munn- og tarm er derfor ubetydelig, fra lunger kun 5-25% (tiotropium,aklidinium, umeklidinium) hvorfor bivirkninger fra andre organer også nærmest er neglisjerbare ved vanlige doser.

Det finnes 5 subtyper av muscarinreseptorer, hvorav 3 finnes i lunger/luftveier. Inhalerbare antikolinergika hemmer hovedsaklig M1 og M3 reseptorene som anses å være de viktigste for bronkokonstriksjon i luftveiene. Det er forskjell på medikamentene med hensyn til virkningstid og selektiv effekt. Ipratropium er den minst selektive muskarinreseptor-hemmer og har raskt innsettende og kortvarig effekt på 4-6 timer. Tiotropium har en mer selektiv effekt på M1 og M3 reseptorene, men langsomt innsettende effekt som varer i over 24 timer.

Flere nye inhalerbare antikolinergika, som glykopyrron, aklidinium og umeklidinium er tilgjengelige. Dette er også antikolinergika med indikasjonen moderat/alvorlig KOLS. Forskjellen mellom disse tilskrives det farmakokinetiske og praktiske i forbindelse med administrasjon. Eksempelvis blokkerer både glykopyrron og umeklidinium M3-reseptorer, har lang halveringstid og inhaleres én gang daglig. Aklidinium er likeledes en selektiv M3-muskarinreseptor-hemmer, men har kortere halveringstid og administreres derfor 2 ganger daglig.
Den senere tid er det også registrert kombinasjonspreparat med langtidsvirkende beta2-reseptoragonist og antikolinergikum for behandling av KOLS (vilanterol/umeklidinium, formoterol/aklidinium, indakaterol/glykopyrron)

Graviditet, amming

Graviditet: Ingen holdepunkter for teratogen effekt. Antikolinerge midler gitt nær fødsel kan gi effekter på fosterets hjerterytme. For nyere antikolinergika mangler erfaring med bruk hos gravide.
Amming: Se de enkelte legemidlene.

Bivirkninger

Tolereres vanligvis godt. Hodepine og munntørrhet forekommer. Mindre vanlig er urinretensjon, akkomodasjonsforstyrrelser, dysfoni, karies. Paradoksal bronkospasme er beskrevet.

Forsiktighetsregler

Langtidsvirkende antikolinergika skal, i motsetning til den rasktvirkende ipratropium, ikke brukes ved akutt bronkospasme.
Systemisk absorpsjon av medikamentene er generelt lav (5-25%), men noe høyere for tiotropium enn for de andre langtidsvirkende antikolinergika. Det anbefales forsiktighet ved trangvinkelglaukom, eller prostatahyperplasi.

L10.2.4.1 Aklidinium

Publisert: 27.01.2016

Sist endret: 06.02.2017

Egenskaper

Selektiv antikolinergikum (muskarinreseptorantagonist) med lengre residenstid på M3-reseptorene enn M2-reseptorene. Virker lokalt i lungene, antagoniserer M3-reseptorene i glattmuskulatur i luftveiene og fører til bronkodilatasjon.

Farmakokinetikk

Inhalert mengde i hele lungen er gjennomsnittlig 30% av oppmålt dose. Maksimal plasmakonsentrasjon nås innen 5 minutter etter inhalasjon hos friske personer, og innen 15 minutter hos KOLS-pasienter. Andelen av den inhalerte dosen som når det systemiske kretsløpet i form av uendret legemiddel er < 5 %. Legemidlet gjennomgår en omfattende systemisk og presystemisk hydrolysering til inaktive alkohol- og karboksylsyrederivater, både kjemisk og via esteraser der butyrylkolinesterasen er viktigst. Hemmer eller induserer ikke cytokrom P450-enzymene eller P-glykoprotein. Halveringstiden er 2–3 timer. Elimineres som metabolitter, hovedsakelig via urinen (65 %) og via feces (33 %).

Indikasjon

Vedlikeholdsbehandling ved kronisk obstruktiv lungesykdom.

Dosering og administrasjon

1 inhalasjon (322 µg) to ganger daglig ved hjelp av Genuair-inhalator.

Overdosering
Se G12  Aklidinium.
Bivirkninger

Hyppigst rapporterte bivirkninger er hodepine og nasofaryngitt. Andre vanlige bivirkninger er forkjølelse, sinusitt, hoste og diare. Mindre vanlige bivirkninger er urinretensjon, tåkesyn, takykardi, dysfoni og munntørrhet som kan føre til kariesutvikling.

Graviditet, amming

Graviditet: Erfaring med bruk hos gravide mangler. 
Amming: Til inhalasjon: Farmakokinetiske egenskaper tilsier at aklidinium kan brukes av ammende. Erfaring med bruk hos ammende mangler.

Forsiktighetsregler

Skal ikke brukes ved akutte episoder med bronkospasme.
Dersom paradoksal bronkospasme oppstår skal legemidlet seponeres umiddelbart.
Som med andre antikolinergika skal aklinidium brukes med forsiktighet hos pasienter med trangvinkelglaukom, prostatahyperplasi eller blærehalsobstruksjon.
Forsiktighet ved nylig hjerteinfarkt (innen 6 mnd.), ustabil angina, nylig diagnostisert arytmi eller hjertesvikt i funksjonsklasse III eller IV. Disse pasientgruppene ble ekskludert fra de kliniske studiene ettersom tilstanden kan påvirkes av den antikolinerge virkningsmekanismen.

Informasjon til pasient

Inhalatoren har et kontrollvindu som blir grønt når den er klar til inhalering. Når dosen er inhalert høres det et «klikk» og kontrollvinduet blir rødt. Det gir en indikasjon på at dosen er inhalert på riktig måte.
Ved symptomer på trangvinkelglaukom skal pasienten slutte å bruke legemidlet og kontakte lege umiddelbart.

Aklidinium
Rp. C Informasjon om refusjon på blå resept: R03BB05
Eklira Genuair

«AstraZeneca»


▼ Dette legemidlet er under særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning.

  • inhalasjonspulver 322 μg/dose. 60 doser kr 384.60, 3 x 60 doser kr 1 068,90.

L10.2.4.2 Glykopyrron

Publisert: 27.01.2016

Sist endret: 27.04.2018

Egenskaper

Langtidsvirkende antikolinergikum som hemmer de kolinerge effektene (bronkokonstriksjon) av acetylkolin som frigjøres fra parasympatiske nerveender. Har høyere selektivitet overfor M3- enn M2-reseptorer.

Farmakokinetikk

Toppkonsentrasjon i plasma oppnås innen 5 minutter etter inhalasjon. Biotilgjengelighet er 45 % av avgitt dose. Metaboliseres via hydroksylering til flere metabolitter. Flere CYP-isoenzymer bidrar til den oksidative biotransformasjonen. Halveringstid etter inhalasjon er 33–37 timer. Utskilles hovedsakelig via nyrene (60–70 %). Galleclearance bidrar til den ikke-renale clearance, men trolig forårsakes ikke-renal clearance hovedsakelig av andre mekanismer.

Indikasjon

Bronkodilaterende vedlikeholdsbehandling ved kronisk obstruktiv lungesykdom.

Dosering og administrasjon

44 μg (en kapsel) inhaleres en gang per døgn ved hjelp av Seebri Breezhaler inhalator. Dosen bør inhaleres til samme tid hver dag.

Overdosering
Se G12  Glykopyrron
Bivirkninger

Munntørrhet som over lengre tid kan forårsake karies. Andre vanlige bivirkninger er nasofaryngitt, insomni, hodepine, gastroenteritt og urinveisinfeksjon (sistnevnte hos pasienter > 75 år). Mindre vanlige bivirkninger er rhinitt, hyperglykemi, hypoestesi, atrieflimmer, palpitasjoner, hoste, epistakse, dyspepsi, utslett, muskelskjelettsmerter, urinretensjon og asteni.

Graviditet, amming
Graviditet: Erfaring med bruk hos gravide er begrenset. Se antikolinergika  .
Amming: Kvartære ammoniumforbindelser (glykopyrron): Liten sannsynlighet for systemisk opptak hos brysternærte barn.
Forsiktighetsregler

Skal ikke brukes for å lindre akutte episoder med bronkospasme. Dersom paradoksal bronkospasme oppstår skal legemidlet seponeres umiddelbart. Akutte hypersensitivitetsreaksjoner er rapportert.
Som med andre antikolinergika, skal glykopyrron brukes med forsiktighet hos pasienter med trangvinkelglaukom, prostatahyperplasi eller blærehalsobstruksjon.
Hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (eGFR < 30 ml/min), inkludert de med terminal nyresykdom som trenger dialyse, skal legemidlet kun brukes dersom forventet nytte oppveier for mulig risiko. Forsiktighet hos pasienter med koronar hjertesykdom, hjertesvikt, arytmi (unntatt stabil atrieflimmer), og forlenget QT-tid (disse pasientgruppene ble ekskludert fra de kliniske studiene, og erfaringene er derfor begrenset).

Informasjon til pasient

Ved symptomer på trangvinkelglaukom skal pasienten slutte å bruke legemidlet og kontakte lege umiddelbart.

Glykopyrron
Rp. C Informasjon om refusjon på blå resept: R03BB06
Seebri Breezhaler

«Novartis»

  • inhalasjonspulver, harde kapsler 44 μg/dose. 30 stk. (enpac), inhalator 1 stk. kr 374,30.

  • inhalasjonspulver, harde kapsler 44 μg/dose. 90 stk. (enpac), inhalator 3 stk. kr 1 038,00.

L10.2.4.3 Ipratropium

Publisert: 27.01.2016

Sist endret: 20.04.2017

Egenskaper

Blokkerer transmisjonen i det parasympatiske nervesystem og reduserer tendensen til reflektorisk bronkial konstriksjon. Antikolinergika har langsommere inntredende effekt enn adrenerge bronkolytika. Bare lokal applikasjon er aktuelt ved bronkial obstruksjon. Må brukes profylaktisk og inhaleres regelmessig (fire ganger daglig). Lokal behandling gir meget lave systemiske konsentrasjoner. Påvirker ikke sekretproduksjonen i luftveiene, den mucociliære transporten eller gassutvekslingen.

Farmakokinetikk

Kun 10–30 % av avgitt dose når lungene. Resten festes til munn og slimhinner, svelges og gir ikke relevant tilskudd til systemisk eksponering. Den totale biotilgjengelighet er beregnet til 7–28 % av avgitt dose. Metaboliseres delvis i leveren til flere inaktive metabolitter. Utskilles via nyrene, 3–13 % av avgitt dose, og i feces. Halveringstiden er 2 timer. Effekten inntrer i løpet av 15 minutter, maks. effekt etter ca. 1-2 timer med varighet opptil 4-6 timer.

Indikasjoner
  • Bronkodilaterende vedlikeholdsbehandling

  • Ved alvorlig forverring av obstruktiv lungesykdom

  • Symptomatisk behandling ved rennende nese (xylometazolin–ipratropium, se  )
Dosering og administrasjon
  • Inhalasjonsaerosol: Voksne og barn > 6 år: 20–40 μg (1–2 doser) × 3–4

  • Inhalasjonsvæske: Barn (akutt astma): 0,25 mg x 3–5. Voksne: Voksne: 0,25–0, 5 mg x 3–5

    Døgndoser over 1 mg til barn < 12 år eller 2 mg til voksne og barn > 12 år bør kun gis under nøye medisinsk overvåking

Det bør gå minst to timer mellom inhalasjonene. For å påvirke bronkokonstriksjon under anstrengelse bør dosen tas minst 45 minutter på forhånd.

Det er begrenset erfaring med behandling av barn. Enkelte studier kan tyde på at ipratropium har en terapeutisk effekt i behandlingen av bronkospasme assosiert med viral bronkitt og bronkopulmonal dysplasi hos spedbarn og svært små barn. Dataene er svært begrensede, og det kan derfor ikke trekkes noen sikker konklusjon vedrørende den kliniske betydningen av disse funnene.

Overdosering
Se G12 Ipratropiumbromid.
Bivirkninger

Tørre slimhinner i øvre luftveier. Tolereres godt, også i høyere doser enn anbefalt.

Graviditet, amming

Graviditet: Erfaring med bruk hos gravide er begrenset.
Amming: Farmakokinetiske egenskaper tilsier at ipratropium som lokal inhalasjon kan brukes av ammende.

Forsiktighetsregler

Brukes med forsiktighet hos pasienter som er predisponert for trangvinkelglaukom, ved prostatahyperplasi eller blærehalsobstruksjon.

Ipratropium
Rp. C Informasjon om refusjon på blå resept: R03BB01
Atrovent

«Boehringer Ingelheim»

  • inhalasjonsaerosol 20 μg/dose. 200 doser kr 88,90.

  • inhalasjonsvæske 0,125 mg/ml. 60 × 2 ml kr 193,90.

  • inhalasjonsvæske 0,25 mg/ml. 60 × 1 ml kr 193,90, 60 × 2 ml kr 193,90.

  • inhalasjonsvæske 0,5 mg/ml. 60 × 1 ml kr 354,10.

Ipraxa

«Teva»

  • inhalasjonsvæske 0,25 mg/ml. 60 × 1 ml kr 193.90, 60 × 2 ml kr193,90

L10.2.4.4 Tiotropium

Publisert: 27.01.2016

Sist endret: 05.09.2018

Egenskaper

Langtidsvirkende antikolinergikum som ved binding/hemming av muscarine M3 receptorer i bronkialmuskulatur hemmer de kolinerge effektene (bronkokonstriksjon) av acetylkolin som frigjøres fra parasympatiske nerveender. Tiotropium reduserer graden av dyspné og bedrer lungefunksjonen. Maksimal bronkodilatasjon observeres etter tre dagers behandling.

Farmakokinetikk

Den totale biotilgjengeligheten av tiotropium ved inhalasjon er ca 20 % av avgitt dose. Metaboliseres i liten grad. Esteren av tiotropiumbromid gjennomgår ikke-enzymatisk spalting til inaktive metabolitter. Effektiv halveringstid etter inhalasjon er 27-45 timer hos kolspasienter og 34 timer hos astmapasienter. 20-30% utskilles via nyrene, resten via feces. Effekten er doseavhengig, inntrer etter 30 minutter og varer i mer enn 24 timer.

Indikasjon

Bronkodilaterende vedlikeholdsbehandling ved kronisk obstruktiv lungesykdom (både KOLS og astma).

Dosering og administrasjon

Inhalasjonspulver: 18 μg (en kapsel) inhaleres en gang per døgn ved hjelp av HandiHaler inhalator. Inhalasjonsvæske: 5 μg (to spraydoser) inhaleres en gang daglig ved hjelp av Respimat inhalator. Dosen bør inhaleres til samme tid hver dag. Eldre pasienter kan bruke tiotropium i samme dose som yngre. Preparatet bør ikke brukes til pasienter under 18 år, da sikkerhet og effekt ikke er klarlagt i denne aldersgruppen.

Overdosering
Se G12 Tiotropiumbromid.
Bivirkninger

Munntørrhet kan over lengre tid forårsake karies. Akutte hypersensitivitetsreaksjoner og inhalasjonsindusert bronkospasme kan forekomme.

Graviditet, amming

Graviditet: Erfaring med bruk hos gravide mangler
Amming: Farmakokinetiske egenskaper tilsier minimal eksponering av brysternærte barn

Forsiktighetsregler

Som med andre antikolinergika skal tiotropium brukes med forsiktighet hos pasienter med trangvinkelglaukom, prostatahyperplasi eller blærehalsobstruksjon. Pasientene bør advares mot å få pulver i øyet, da dette kan utløse eller forverre trangvinkelglaukom og gi øyesmerter eller ubehag. Ved symptomer på trangvinkelglaukom skal pasienten slutte å bruke tiotropium og kontakte lege umiddelbart.

Det advares mot inhalasjonsvæske i øyet.

Tiotropium
Rp. C Informasjon om refusjon på blå resept: R03BB04
Spiriva

«Boehringer Ingelheim»

  • inhalasjonspulver 18 μg/dose. Handihaler: 30 doser kr 477,70. Refill: 30 doser kr 481,90, 90 doser kr 1 360,50.

  • inhalasjonsvæske 2,5 μg/dose. Respimat inhalator: 60 spray kr 386,30.

Spiriva

«Orifarm»

  • inhalasjonspulver 18 μg/dose. Refill til Handihaler: 90 doser kr 1360.50.

L10.2.4.5 Umeklidinium

Publisert: 27.01.2016

Egenskaper

Langtidsvirkende muskarinreseptorantagonist som kompetitivt og reversibelt hemmer acetylcholins binding til M3 receptorer på glatt muskulatur i luftveiene og dermed virker bronkodilaterende. En inhalasjon daglig gir forbedring i FEV1 i > 24 timer uten takyfylaksi. Effekten inntrer ila. 30 minutter etter første dose, og maksimal forbedret FEV1 innen de første 6 timer etter dosering. 

Farmakokinetikk

Biotilgjengelighet 13 % via absorbsjon fra lunge som når maks. etter 5-15 min.. Ubetydelig oral absorbsjon.Plasmahalveringstid på 19 timer etter 10 dager. Nedbrytes i hepar via CYP2D6-oksidasjon og konjugering til et spekter av metabolitter med enten redusert eller hittil ikke klarlagt farmakologisk aktivitet. Substrat for P-glykoprotein (P-gp) transportøren. Systemisk eksponering for metabolittene er lav. Utskilles hovedsaklig via fæces, (urin <1%). Ikke nødvendig med dosejustering pga. alder, rase, kjønn, bruk av inhalerte glukokortikoider eller vekt. Ei heller hos pasienter med nedsatt nyre- eller leverfunksjon eller langsomme CYP2D6-metaboliserere.

Indikasjon

Regelmessig bronkodilaterende behandling for å kontrollere symptomer hos voksne pasienter med KOLS

Dosering og administrasjon

Anbefalt dose er én inhalasjon én gang daglig til samme tid på dagen hver dag. Maksimal dose er én inhalasjon én gang daglig. Bør brukes med forsiktighet hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon da dette ikke er undersøkt. Ellipta inhalator (se bruksanvisning) inneholder oppmålte doser og er klar til bruk. Det er ikke mulig, ved et uhell, å få i seg ekstra legemiddel eller dobbel dose i én inhalasjon.

Bivirkninger

Hodepine, nasofaryngitt er hyppigst rapportert. Andre bivirkeninger er diaré, bihulebetennelse, forkjølelse, hoste og hodepine.

Graviditet, amming

Graviditet: Erfaring med bruk hos gravide mangler
Amming: Erfaring med bruk hos ammende mangler

Forsiktighetsregler

Forsiktighet hos pasienter med trangvinkelglaukom eller urinretensjon. Bør ikke brukes hos pasienter med astma (ikke studert). Behandling med umeklidinium kan føre til paradoksal bronkospasme som kan være livstruende. Umeklidinium bør ikke brukes i behandling av akutte symptomer. Økende bruk av korttidsvirkende bronkodilatorer for å lindre symptomer indikerer en redusert kontroll av sykdommen. Dersom en forverring av kols oppstår i løpet av behandling med umeklidinium, bør det foretas en ny vurdering av pasienten og behandlingsregimet for kols. Umeklidinium bør brukes med forsiktighet hos pasienter med alvorlig kardiovaskulær sykdom, spesielt hjertearytmier. Etter gjentatt dosering med umeklidinium 500 μg én gang daglig i 10 dager ble det ikke sett noen klinisk relevant effekt på forlengelse av QT-intervallet eller effekter på hjerterytmen.

Umeklidinium
Rp. C Informasjon om refusjon på blå resept:  R03BB07
Incruse

«Glaxo»


▼ Dette legemidlet er under særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning.

  • inhalasjonspulver 55 μg/dose. Ellipta inhalator: 30 doser kr 436,50, 3 x 30 doser kr 1 224,50

L10.2.4 Antikolinergika