Norsk legemiddelhåndbok

L17.1.1 Ikke‑steroide antiinflammatoriske midler (NSAID)

Publisert: 10.06.2016

Sist endret: 20.01.2017

NSAID

Ikke-selektive NSAID: Acetylsalisylsyre ( ), deksibuprofen ( ), deksketoprofen ( ), diklofenak ( ), diklofenak-misoprostol ( ), ibuprofen ( ), indometacin ( ), ketoprofen ( ), ketorolak ( ), meloksikam ( ), nabumeton ( ), naproksen ( ), naproksen-esomeprazol ( ), piroksikam ( ), tolfenam ( )
Selektive NSAID: Koksiber: Celekoksib ( ), etorikoksib ( ), parekoksib ( )
Egenskaper
Raskt innsettende antiinflammatorisk, analgetisk og antipyretisk effekt. Symptomdempende effekt ved revmatiske sykdommer, men ingen sikker sykdomsmodifiserende virkning. Kan også være nyttig som analgetika i noen tilfeller hvor inflammasjon ikke er en viktig del av smertegenesen, f.eks. ved tannekstraksjoner, postoperative smerter, menstruasjonssmerter og migrene.

Den viktigste virkningsmekanismen for NSAID synes å være hemning av prostaglandinsyntesen via blokkering av enzymet syklooksygenase (COX) i de fleste av kroppens celletyper, inkludert inflammatoriske celler. Midlene påvirker også nøytrofile granulocytter og makrofager.

Enzymet syklooksygenase finnes i to former, syklooksygenase-1 (COX-1) og syklooksygenase-2 (COX-2). COX-1 er konstitutivt til stede i mange celler og vev. Hemning av COX-1 medfører reduksjon av blodplatenes aggregering. Dessuten reduseres produksjonen av prostaglandiner med protektive effekter i mageslimhinnen, noe som bryter balansen mellom beskyttende og skadelige faktorer i slimhinnen. Konsekvenser av COX-1-hemning vil kunne være økt blødningstendens og økt risiko for magesår, gastrointestinale blødninger og gastroduodenale perforasjoner. COX-1-indusert platehemning utnyttes også terapeutisk, først og fremst med lavdose acetylsalisylsyre, for å forebygge tromboembolisk sykdom. Acetylsalisylsyre gir i motsetning til de andre NSAID irreversibel hemning av plateaggregasjonen. (Se .)

COX-2 oppreguleres (induseres) ved inflammasjon. Hemning av COX-2 er en viktig forklaring på antiinflammatoriske og analgetiske effekter av NSAID. Konstitutivt uttrykt COX-2 er også til stede, bl.a. i nyre og vaskulært endotel.

Tradisjonelle NSAID er hemmere av både COX-1 og COX-2 (ikke-selektive hemmere). Hemning av konstitutivt COX-1 forklarer mange av midlenes bivirkninger, særlig hemning av blodplatenes aggregering og risiko for magesår, gastrointestinale blødninger og gastroduodenale perforasjoner. Hemningen av COX‑1 varierer mellom ulike NSAID. Diklofenak, meloksikam og nabumeton er sannsynligvis svakere hemmere av COX-1 (litt mer COX-2-selektive) enn mange av de andre tradisjonelle NSAID.

Koksiber, eller selektive COX-2-hemmere (celekoksib, etorikoksib, parekoksib) er en gruppe NSAID som ikke hemmer COX-1 i terapeutiske doser. De gir lavere risiko for magesår og hemmer heller ikke blodplatenes aggregering. Imidlertid har kontrollerte kliniske studier og farmakoepidemiologiske undersøkelser vist at koksiber gir økt forekomst av trombotiske kardiovaskulære hendelser. Slike funn gjorde at rofekoksib (Vioxx) ble trukket fra markedet i 2004. Det er behov for flere studier som viser i hvilke subgrupper av pasienter COX-2-hemmere bør foretrekkes fremfor tradisjonelle NSAID.

Mekanismen for den protrombotiske effekt av koksiber er trolig større hemning av dannelsen av prostasyklin (COX-2-mediert) enn av tromboksan (COX-1-mediert) i små kar, noe som i så fall tilsier at trombotiske kardiovaskulære bivirkninger er en klasseeffekt for COX-2-selektive NSAID.

Metaanalyser og nyere farmakoepidemiologiske undersøkelser har vist at tradisjonelle NSAID (med unntak av naproksen som er en sterk COX-1-hemmer) også er assosiert med økt forekomst av trombotiske kardiovaskulære hendelser. MEDAL-programmet viste også at det ikke var forskjell i forekomst av kardiovaskulære hendelser mellom diklofenak og etorikoksib.

En felleseuropeisk gjennomgang av data viser at diklofenak øker risikoen for hjerte- og karsykdommer og derfor er kontraindisert hos pasienter med slik sykdom.

Legemiddelmyndighetene har gitt advarsel om bruk av koksiber hos pasienter med aterosklerotisk hjertesykdom eller tidligere hjerneslag, og at varsomhet skal anvendes i forskrivning av slike legemidler til pasienter med risikofaktorer for hjerte- og karsykdom som hypertensjon, hyperlipidemi (økt kolesterolnivå), diabetes og røyking, samt hos pasienter med perifer vaskulær sykdom. Det rettes imidlertid et økende søkelys mot alle ikke-selektive NSAID når det gjelder slike bivirkninger. En god klinisk anbefaling bør være at forskrivning av koksiber og NSAID må veies mot risiko for alvorlige bivirkninger, særlig kardiovaskulære og gastrointestinale. Tilsvarende bør man, ved spørsmål om vedlikehold av behandlingen, vurdere risiko i forhold til oppnådd helsegevinst (som pasienten selv vil kunne beskrive ved at det dreier seg om symptommodifiserende legemidler).

Farmakokinetikk

NSAID absorberes hurtig og nesten fullstendig med maksimal plasmakonsentrasjon innen 1–4 timer. Enterotabletter har forsinket absorpsjon og bør ikke benyttes når man ønsker raskt innsettende effekt. NSAID har høy plasmaproteinbindingsgrad (over 90 %). Se for øvrig under de enkelte substansene.
Plasmakonsentrasjonsmålinger har ikke hatt noen relevans for å fastsette doseringen, med unntak av antirevmatiske doser av acetylsalisylsyre. Sistnevnte legemiddel brukes nå i liten grad i behandling av muskel- og skjelettsykdommer.

Indikasjoner

De forskjellige NSAID har i prinsippet lik virkningsprofil, men litt ulike godkjente indikasjoner.

  • Akutte og kroniske inflammasjonstilstander i muskel- og skjelettsystemet.

  • Artrose.

  • Feber: Acetylsalisylsyre og ibuprofen er godkjent for bruk ved feber. Ibuprofen bør antakelig foretrekkes fremfor acetylsalisylsyre pga. risiko for bivirkninger (se også T19.1 Feber).
  • Tromboseprofylakse: Acetylsalisylsyre er godt dokumentert i profylakse av arteriell tromboembolisk sykdom etter hjerteinfarkt, ved ustabil angina pectoris og ved TIA (se ,  og T8.9.1 Hjerneslag ).
  • Dysmenoré: Indikasjon dysmenoré er godkjent for diklofenak, ibuprofen, ketoprofen, naproksen og piroksikam.

  • Familiær adenomatøs polypose (FAP): Godkjent for celekoksib.

  • Keratose: Aktinisk keratose: Godkjent for diklofenak (Solaraze gel).

  • Nyre- og gallesteinssmerter: Prostaglandinsyntesehemmere kan være effektive ved nyre- og galleveiskolikk. Reduksjon i ødem vil føre til trykkfall og redusert smerte. Selv om dette må antas å være en generell effekt av ikke‑steroide antiinflammatoriske midler, er bare indometacin og diklofenak (som injeksjon) godkjent ved disse tilstandene (begge to for nyresteinskolikk, men bare indometacin for gallesteinskolikk).

  • Menoragi: Godkjent for naproksen.

  • Migrene: Godkjent for diklofenak, naproksen og tolfenam).

  • Persisterende ductus arteriosus hos nyfødte: Godkjent for ibuprofen.

  • Smerter: Lette til moderate smerter (muskel- og skjelettsmerter, hodepine), også lettere smerter etter traumer, postoperative smerter, kreftsmerter. Ketorolak (intravenøst/intramuskulært) kan ha analgetisk effekt tilsvarende 6–12 mg morfin ved postoperative smerter. Diklofenak (intramuskulært) og indometacin (intramuskulært/intravenøst) kan ha tilsvarende sterke smertestillende effekter.

    Selektive NSAID (koksiber) kan ha fordeler ved behandling av postoperative smerter ved at de ikke hemmer COX-1 og derfor ikke øker blødningstendens. Anbefalt dose for parekoksib er 40 mg intramuskulært eller intravenøst.

  • Øye: Bromfenak øyedråper: Postoperativ ikke-infeksiøs øyebetennelse etter kataraktekstraksjon hos voksne. Diklofenak øyedråper: Pre- og postoperativt, smertefulle posttraumatiske tilstander i kornea og konjunktiva, herunder fotoelektrisk keratitt og snøblindhet. Kronisk, ikke infeksiøs konjunktivitt. Nepafenak øyedråper: Forebygging og behandling av postoperativ smerte og ikke-infeksiøs betennelse assosiert med katarktkirurgi.

Valg av legemiddel

Det er små forskjeller mellom de ulike typer NSAID mht. analgetisk og antiinflammatorisk effekt. Imidlertid kan man se at én pasient kan respondere ulikt på forskjellige NSAID, og det kan derfor være aktuelt å prøve seg frem med forskjellige typer ved dårlig effekt.

Risikoen for alvorlige gastrointestinale bivirkninger er sannsynligvis mediert gjennom hemning av COX-1. Selektive NSAID (koksiber) gir derfor mindre forekomst enn ikke-selektive NSAID av både dyspepsi, endoskopiske lesjoner og gastrointestinale ulcuskomplikasjoner. Koksiber skal ikke brukes hos pasienter med aterosklerotisk hjertesykdom eller tidligere hjerneslag. Man skal være generelt varsom med bruk av NSAID hos pasienter med hypertensjon. Særlig etorikoksib har vist økt forekomst av hypertensjon sammenlignet med diklofenak.

Diklofenak er kontraindisert hos pasienter med kjent hjerte- og karsykdom (hjertesvikt, iskemisk hjertesykdom, perifer arteriell sykdom, cerebrovaskulær sykdom). Data fra EMA viser også at diklofenak øker risikoen for hjerte- og karsykdom. Bruksområdet er derfor innskrenket til: Korttidsbehandling av milde til moderate smerter som hodepine, tannpine, menstruasjonssmerter, muskel- og leddsmerter.

Acetylsalisylsyre skal ikke gis til barn under 10 år, ved feber ikke til barn og ungdommer under 18 år.

Doseringsregler

Ved kroniske revmatiske sykdommer/smertetilstander anbefales det vanligvis at effekten vurderes etter et seponeringsforsøk, hvor man verifiserer at legemidlet virkelig har en symptomdempende effekt på smerte, stivhet og/eller bevegelsesevne/funksjon. Intermitterende behandling bør forsøkes, styrt etter sykdommens og smertens intensitet. Dessuten bør man bruke laveste dose som har effekt. Preparatvalg og indikasjon må sees i sammenheng med om pasienten har hypertensjon, hjertesykdom og høy risiko for magesår. Ved dysmenoré og akutte inflammasjoner: høy initial dosering, kort varighet av behandlingen.

Bivirkninger
  • Gastrointestinale bivirkninger, fra dyspeptiske symptomer til livstruende blødninger og perforasjoner. Symptomene kan skrive seg fra øsofagus, ventrikkel, duodenum, tynntarm og kolon/rektum, men ventrikkel‑ og duodenalforandringene er hyppigst og klinisk mest viktige. Det er ikke sammenheng mellom grad av slimhinneforandringer og symptomatisk besvær. Høy alder, tidligere ulcussykdom, samtidig bruk av glukokortikoider øker risikoen for gastrointestinale komplikasjoner (alvorlig magesår, gastrointestinal blødning, perforasjon). Det er sammenheng mellom dose av NSAID og utvikling av ulcussykdom, og man bør alltid tilstrebe å bruke den lavest mulige effektive dosen i kortest mulig tid. Intermitterende behandling bør etterstrebes.

    Selektive NSAID som ikke hemmer COX-1 (koksiber), bør foretrekkes hos pasienter med risiko for gastrointestinale bivirkninger. Koksiber kan også gi magesmerter og dyspepsi, men med mindre forekomst enn tradisjonelle NSAID.

    Alternativt kan ulcusprofylakse overveies hos risikopasienter i form av protonpumpehemmer eller misoprostol, ev. kombinasjonen diklofenak–misoprostol. H2‑antagonister kan ha en beskyttende effekt mot ulcus duodeni. Ved dyspeptisk besvær kan symptomatisk behandling med ulcusmidler forsøkes sammen med NSAID (H2‑antagonister, protonpumpehemmere, antacida, sukralfat).

  • Nyre og kretsløp: Hos pasienter med nyresvikt eller alvorlig hjertesvikt kan NSAID (både selektive og ikke-selektive) føre til ytterligere reduksjon i nyrefunksjonen med nedsatt nyregjennomblødning og natriumretensjon. Forverring eller fremprovosering av hypertensjon er blitt rapportert, likeledes hjertesvikt.

  • Hjerte/tromboser: Forsiktighet bør utvises hos pasienter med koronarsykdom. 

  • Andre: Bronkokonstriksjon kan utløses eller forverres hos spesielt utsatte pasienter som allergikere og astmatikere, samt personer med kjent overømfintlighet for acetylsalisylsyre (kryssreaktivitet innen hele gruppen prostaglandinsyntesehemmere). Noen studier indikerer at dette problemet kan være mindre med koksiber. Cerebrale bivirkninger (hodepine, svimmelhet, depresjon, hallusinasjoner, øresus) er hyppigst hos eldre, til en viss grad doseavhengige, og sees hyppigst med indometacin. Generell blødningstendens pga. den hemmende effekt på blodplateaggregering (gjelder ikke koksiber).

  • Sjeldne: Utslett og allergisk reaksjon, forhøyede leverenzymnivåer (sannsynligvis hyppigere med diklofenak enn andre NSAID), histologiske leverforandringer, hematologiske bivirkninger (aplastisk anemi, agranulocytose, levkopeni, trombocytopeni). NSAID er blant de viktigste legemiddelårsaker til anafylaktisk sjokk, Stevens–Johnsons syndrom og Lyells syndrom. Celekoksib og parekoksib er sannsynligvis assosiert med økt forekomst av utslett hos sulfaallergikere.

Graviditet, amming
Graviditet: Acetylsalisylsyre er i noen studier rapportert å øke risikoen for misdannelser. I dyreforsøk er flere NSAID teratogene. Selv om det er motstridende data, gir selve virkningsmekanismen for alle disse stoffene grunn til en viss tilbakeholdenhet. NSAID kan også gi føtal nyreskade med oligohydramniosis. De siste måneder av svangerskapet bør en dessuten være forsiktig pga. risiko for blødning og lukking av ductus arteriosus in utero med pulmonal hypertensjon som følge. NSAID virker rihemmende. Koksiber skal ikke brukes av gravide. Se også  .
Amming: Ingen av de vanligste NSAID synes å overføres i mengder som gir farmakologiske effekter hos det brysternærte barnet ved bruk av enkeltdoser eller middelshøye doser som vedlikeholdsbehandling. Ved valget mellom flere NSAID er kort plasmahalveringstid og lav toksisitet av størst betydning. Diklofenak og ibuprofen er førstevalg. Opplysninger om overgang til morsmelk av COX-2-hemmerne og klinisk erfaring ved bruk hos ammende er begrenset. Se også  .

NSAIDs bør ikke brukes ved subfertilitet.

Forsiktighetsregler

Behandling bør gjennomføres med lavest mulig effektive dose. Legemidler med kort plasmahalveringstid foretrekkes fremfor midler med lang plasmahalveringstid hos pasienter med økt risiko for alvorlige bivirkninger. Depotformuleringer og enterotabletter gir ikke vesentlig mindre risiko for alvorlige bivirkninger enn vanlige formuleringer.

Stor forsiktighet bør utvises hos pasienter med koronarsykdom, hjertesvikt og kjent hypertensjon, for diklofenak også ved hyperlipidemi, diabetes og røyking. Ikke-selektive NSAID bør ikke brukes til blødere eller andre med redusert hemostasekontroll (f.eks. antikoagulerte pasienter). Stor forsiktighet bør utvises ved tidligere ulcus og hos pasienter med høy risiko for ulcussykdom (se foran under gastrointestinale bivirkninger, ). Seponering, spesielt av acetylsalisylsyre, ev. også ikke-selektive NSAID, bør overveies ved operasjoner (tidspunkt avhengig av plasmahalveringstid) og større skader pga. blødningsrisiko. Seponeringstidspunkt bør avklares med den kliniske avdelingen som ev. skal utføre en elektiv kirurgisk prosedyre. Forsiktighet bør utvises hos pasienter med inflammatorisk tarmsykdom.
Stor varsomhet til pasienter med sterkt nedsatt nyre‑ eller leverfunksjon (cirrhose). Forsiktighet hos pasienter med væskeretensjon og hos brukere av diuretika. Generelt bør NSAIDs unngås i svangerskap (se foran ). Ibuprofen og naproksen kan brukes i deler av svangerskapet, men må uansett seponeres 8 uker før termin. (Ref www.stolav.no )

NSAID kan maskere vanlige tegn og symptomer på infeksjoner.

Langtidsbruk av ibuprofen kan redusere den blodproppforebyggende effekten av lavdose acetylsalisylsyre. Fare for legemiddelinteraksjoner, se Legemiddelverkets interaksjonssøk.

Kontraindikasjoner

Må ikke brukes ved kjent overømfintlighet. Celekoksib og parekoksib er kontraindisert ved kjent sulfaallergi. Salisylindusert astma (risiko for akutt bronkokonstriksjon (astma)). Hvis en pasient har reagert med akutt bronkokonstriksjon på ett av disse midlene, er det stor risiko for en tilsvarende reaksjon på de andre. Ev. terapiforsøk med lavdose av koksib eller et ikke-selektivt NSAID med kort plasmahalveringstid (ketoprofen, ibuprofen, diklofenak). Aktivt ulcus pepticum, pågående gastrointestinal blødning. Selektive COX-2-hemmere er kontraindisert hos pasienter med aterosklerotisk hjertesykdom eller tidligere hjerneslag.

Diklofenak er kontraindisert hos pasienter med kjent hjerte- og karsykdom som hjertesvikt (NYHA-klasse II-IV), iskemisk hjerteykdom, perifer arteriell sykdom eller cerebrovaskulær sykdom.

Spesielle forhold hos eldre/kontraindikasjoner
Se STOPP  og NorGeP 
Kontroll og oppfølging

Oppmerksomhet om aktuelle bivirkninger. Oftest bør dosereduksjon (ev. seponering) vurderes etter en stund for å evaluere behandlingseffekten.

Overdosering
Overdoseringssymptomer som kvalme, svimmelhet, hodepine og brekninger kan forekomme. Størst risiko med acetylsalisylsyre, særlig hos små barn (metningskinetikk) (se ). Se ellers G12 Antiinflammatoriske og antirevmatiske midler, ekskl. steroider.
Informasjon til pasient

Vanligste bivirkninger (gastrointestinale, cerebrale, allergi/bronkial obstruksjon, væskeretensjon (ved nyre‑ og/eller hjertesvikt og alvorlig leversykdom)). Tablettene bør tas med rikelig drikke og helst utenom måltid for å oppnå rask effekt.. Ved å ta tablettene til mat, kan muligens risikoen for bivirkninger fra magen reduseres. For enterotabletter spiller dette imidlertid ingen rolle.
Ved høy risiko for gastrointestinale bivirkninger bør det vurderes tillegg av protonpumpehemmer. Symptomlindring med NSAID bør skje med kortest mulig varighet og lavest effektive dose.

De forskjellige NSAID doseres individuelt. Siden legemidlene har en symptomdempende effekt, kan pasientene i mange tilfeller prøve seg frem innenfor visse doseringsrammer, dvs. med intermitterende behandling styrt etter egne subjektive plager (f.eks. døgndoser naproksen 0,5–1 g, ketoprofen 0,1–0,3 g, piroksikam 10–20 mg, ibuprofen 1,2–2,4 g osv.). Dette betyr at pasientene kan gå ned i dose på egen hånd når de får mindre smerter og stivhet, og øke dosen når de får symptomene tilbake.
NSAID må ikke kombineres med hverandre eller andre midler som påvirker hemostasen, f.eks. warfarin, uten etter klar avtale med lege. NB! Reseptfrie pakninger.

L17.1.1 Ikke‑steroide antiinflammatoriske midler (NSAID)