Norsk legemiddelhåndbok

L20.1.2 Opioidanalgetika

Publisert: 05.01.2016

Sist endret: 02.05.2017

Svake opioidagonister: Kodein ( ), kodein–paracetamol ( ), tramadol ( ), tramadol-paracetamol ( )
Partielle opioidagonister/-antagonister: Buprenorfin ( )
Sterke opioidagonister ( ): Alfentanil ( ), fentanyl ( ), hydromorfon ( ), ketobemidon ( ), metadon ( ), morfin ( ), morfin-skopolamin ( ), oksykodon ( ), oksykodon-nalokson ( ), petidin ( ), remifentanil ( ), sufentanil ( ), tapentadol ( )
Egenskaper
Sentralnervesystemet har systemer som hemmer eller forsterker smerteimpulsene som kommer inn til bakhornet i ryggmargen. Disse systemene påvirker hvordan disse sendes videre til hjernen, der de kan bli til en bevisst og emosjonell smerteopplevelse. Opioidreseptorer (μ-, κ-, δ- og ORL1-reseptorer) finnes i nerveceller som har med smertehemningsmekanismene i CNS å gjøre. Endogene opioidligander virker på disse. Felles virkningsmekanismer for opioidanalgetika er at de bindes til opioidreseptorer i sentralnervesystemet og øker aktiviteten i noen av disse endogene smertehemningssystemene. Opioidreseptorer finnes i mange andre celler i det sentrale og perifere nervesystem og gir opphav til andre virkninger, oftest uønskede bivirkninger.
  1. Opioidreseptorer. Det finnes flere typer reseptorer som opioidanalgetika og de endogene opioidene bindes med ulik affinitet. Stimulering av de ulike reseptorene gir forskjellige effekter.
    Avhengig av hvilken fysiologisk respons bindingen til reseptoren gir, inndeles opioidene i rene agonister, partielle agonister/antagonister og rene antagonister. Rene agonister vil kunne gi maksimal biologisk respons. Alle tilgjengelige opioider i Norge er μ-reseptoragonister. Buprenorfin er i tillegg antagonist på κ- og δ-reseptorene.
    Buprenorfin er en ren agonist på μ-reseptoren og er antagonist på κ- og δ-reseptoren. Morfin er agonist på μ-reseptoren og svak agonist på κ-reseptoren. Derfor er det additiv virkning på μ-reseptoren (som gir smertelindring og respirasjonshemning) når morfin og buprenorfin gis samtidig. Det er gamle dyreforsøk som har gitt opphav til troen på at buprenorfin er en antagonist til morfin og andre rene μ-reseptoragonister. Senere dyreforsøk har ikke vist denne effekten.

  2. Opioiders virkninger

    • Analgesi. Smertereduksjon.

    • Respirasjonsdepresjon. Alle opioider nedsetter respirasjonssenterets følsomhet for karbondioksid, som er hovedstimulatoren for respirasjon under normale forhold. Smerte stimulerer respirasjonssenteret og vil derfor delvis motvirke opioiders respirasjonshemmende effekt.

    • Sedasjon. Opioidene virker sedativt, spesielt i begynnelsen av behandlingen. Etter noen dagers bruk av samme dose vil døsigheten avta, og de fleste pasientene vil oppnå smertelindring uten sjenerende sedasjon.

    • Konfusjon og hallusinasjoner og delir forekommer, oftest hos eldre pasienter og mest pga. antikolinerg virkning.

    • Svimmelhet og ustøhet forekommer også, hyppigst hos eldre, og kan skyldes postural hypotensjon eller påvirkning av likevektsapparatet.

    • Depresjon. Ved lengre tids opioidterapi kan en del av pasientene få depresjonssymptomer. Imidlertid har de fleste pasientene som behandles med slike legemidler gjennom lengre tid nokså alvorlige smerter. Dette kan gjøre pasienten deprimert, slik at det ofte er vanskelig å avgjøre om det er legemidlet eller sykdommen som er avgjørende for utviklingen av depresjonen.

    • Kvalme og brekninger. Alle opioider kan gi kvalme og brekninger. Det skjer sannsynligvis gjennom tre mekanismer:

      • Stimulering av kjemoreseptorsonen («kvalmesenteret») nær 4. ventrikkel i den forlengede marg.

      • Overfølsomhet for impulser fra likevektsapparatet.

      • Hemning av peristaltikken i gastrointestinaltraktus med tendens til ventrikkelretensjon, refluks og obstipasjon.

      Pga. påvirkningen av likevektsapparatet er kvalmen mest uttalt hos oppegående pasienter eller ved bevegelser. (NB! Ambulansetransport!) Det er ikke vist noen klar forskjell mellom de ulike legemidlene. Likevel kan den enkelte pasients toleranse for de ulike midlene variere, slik at uttalt kvalme ved ett opioid kan reduseres ved å gå over til et annet.

    • Virkninger på gastrointestinaltraktus. Opioidene hemmer sekresjon og peristaltikk i gastrointestinaltraktus og gir økt kontraksjon av sfinktere. (Unntak: Gastroøsofageale lukkemekanisme.) Dette medfører munntørrhet (dårligere tannhelse), refluksdyspepsi og forsinket ventrikkeltømming og dermed langsommere absorpsjon av føde og farmaka. Opioider øker trykket i gallegangene, og dette kan gi opphav til magesmerter. Obstipasjon forekommer hos de aller fleste som bruker opioider. Enhver pasient som behandles langvarig med opioidanalgetika skal samtidig behandles med ekstra fiber i kosten, bløtgjørende middel og laksantia. Om dette er utilstrekkelig, skal perifert virkende μ-opioidantagonist brukes (f.eks. metylnaltrekson som injeksjon eller nalokson i depottablett).

    • Virkninger på urogenitaltraktus. Opioidene har en antidiuretisk effekt som vanligvis ikke har klinisk betydning. Lukkemuskelen i blæren kontraheres av morfin og alle andre opioider, slik at urinretensjon kan forekomme.

    • Virkninger på det kardiovaskulære systemet. De fleste opioidanalgetika gir en svak perifer vasodilatasjon og hemning av baroreseptorreflekser. Pasientene kan derfor få redusert blodtrykk, spesielt ved hypovolemi. Den cerebrale sirkulasjonen er ikke affisert av terapeutiske doser med morfin. Ved nedsatt bevissthet og økt intrakranielt trykk, kan CO2 hopes opp pga. redusert respirasjon indusert av legemiddelet. Det kan føre til cerebral vasodilatasjon og dermed økt cerebrospinalt trykk.

    • Virkninger på det endokrinologiske systemet (særlig viktig ved langtidsbehandling). LH-sekresjonen hemmes ved opioidbehandling. Dette medfører nedsatt testosteronproduksjon med påfølgende nedsatt libido, ereksjonsforstyrrelse og retardert ejakulasjon. Opioider kan også gi endrede verdier for de fleste endokrine organer, f.eks. thyreoideafunksjon.

    • Virkninger på immunforsvaret. Både akutt og kronisk behandling med opioider er vist å kunne hemme immunfunksjonen ved å påvirke antistoffproduksjon, «natural killer cell»-aktivitet, cytokiner og fagocytose.

    • Toleranseutvikling er karakterisert av at en gradvis doseøkning over tid er nødvendig for å opprettholde samme effekt. Toleranseutvikling skjer langt fra alltid i forbindelse med en langtids opioidbehandling. Når det forekommer, vil det ofte vise seg ved en forkortet virkningsvarighet i forhold til tidligere og vil av pasienten beskrives som forverret smerte. Ved doseøkning øker dessverre også doseavhengige bivirkninger, særlig de uønskede virkningene på gastrointestinale funksjoner.

    • Abstinens. Opioide analgetika må ikke seponeres raskt. Har pasienten brukt slike midler daglig i mer enn ca. 14 dager, vil rask seponering kunne gi abstinens. Pasienten føler seg urolig, er angstfylt og kan også ha kraftige symptomer som nasal og lakrimal sekresjon, kort og rask respirasjon, svetting, dilaterte pupiller og kraftig økt smerte. Noe senere kan pasienten få takykardi, tremor, kvalme, brekninger, diaré og sterk angst.

    • Fysisk avhengighet er definert ved abstinenssymptomer i forbindelse med rask dosereduksjon eller seponering av opioidpreparatet. Signifikant fysisk avhengighet, som gir plagsomme seponeringssymptom, vil etableres i løpet av 2–4 uker med daglig opioidbruk. Hverken fysisk avhengighet eller toleranseutvikling skal oppfattes som komplikasjoner til, men som forventede og til dels uunngåelige konsekvenser av langvarig opioidbehandling. Det er viktig å fastslå at ingen av disse forhold indikerer avhengighetssyndrom. Flere norske fagmiljøer har nå blitt enige om å benytte denne diagnosen/begrepet (i stedet for en rekke begrep som benyttes) når den fysiske avhengigheten utvikler seg til å bli det som har blitt betegnet som psykisk avhengighet.

    • Avhengighetssyndrom i følge ICD-10:
      «Et syndrom av fysiologiske, atferdsmessige og kognitive fenomener der bruken av en substans eller en klasse av substanser får mye høyere prioritet for en person enn annen atferd som tidligere var av stor verdi. Et sentralt beskrivende kjennetegn for avhengighetssyndromet er ønske (ofte sterk, noen ganger overveldende) om å ta psykoaktive stoffer (som kan eller ikke kan ha vært medisinsk foreskrevet), alkohol eller tobakk".

      Diagnosen er knyttet til at man oppfyller minimum tre av seks kriterier: 

      • Et sterkt ønske eller følelse av tvang til å innta substansen

      • Problemer med kontrollere bruk, mengde og tidspunkt

      • Abstinensproblemer

      • Toleranseutvikling

      • Økende likegyldighet overfor andre gleder eller interesser som følge av bruken

      • Den økende bruken opprettholdes til tross for åpenbare tegn på negative konsekvenser.

      Disse kriteriene passer best for personer som bruker illegale stoffer eller store mengder alkohol, og man må være oppmerksom på faren for overdiagnostisering av pasienter som får problemer under opioidbehandling for langvarige smerter. Dette fordi de to kriteriene abstinensproblemer og toleranseutvikling utvikles hos alle som bruker opioider daglig over tid, også de som får slik behandling f.eks. i palliativt øyemed. Dessuten er det fare for overdiagnostisering fordi tre av de fire gjenværende kriteriene kan forveksles med atferden til pasienter som fortsatt har sterke smerter til tross for opioidbehandling.

Legemidler og førerkortforskriften

Se Helsekrav til førerkort 

Overdosering
Se G12 Opioider
Graviditet, amming

Graviditet: Opioidanalgetika kan fremkalle hypotoni («floppy infant syndrome»), respirasjonsdepresjon, nedsatt sugeevne eller gi lettere psykomotorisk påvirkning av det nyfødte barn. Brukt over lengre tid kan de gi abstinensreaksjoner etter fødselen. Uheldige effekter på fosterets sentralnervesystem og mentale utvikling kan ikke utelukkes.
Amming: Ved bruk av gjentatte doser under amming er det risiko for legemiddeleffekt på det brysternærte barnet. Dette gjelder spesielt hvis barnet i tillegg har vært eksponert i tredje trimester eller er < 2 måneder gammel. Ved langtidsbruk bør barnet observeres for døsighet, dårlig sugeevne og hypotoni. Sedasjon, apné, cyanose og bradykardi er blitt rapportert hos brysternærte barn. Langtidseffekter på kognitiv og psykomotorisk utvikling kan ikke utelukkes.
Ved sterke akutte smerter hos den ammende kvinne er korttidsbehandling med opioide analgetika trygt og antagelig mindre uheldig for mor og barn enn sterke smerter som ikke lindres.

L20.1.2 Opioidanalgetika