Norsk legemiddelhåndbok

T1.10 *Sepsis

Publisert: 27.04.2016 

Kort oppsummering

  • DefinisjonerSepsis: Med sepsis forstås en livstruende organdysfunksjon utløst av en ubalansert vertsrespons på infeksjon.

    Sepsis er et syndrom. Det har ulike faser og ulike biologiske forløp over tid som avhenger av så vel medfødte og utviklete vertsfaktorer (kirurgi, medikamentell behandling, m.m.), som mikrobefaktorer. Det som skiller sepsis fra infeksjon er etablert organdysfunksjon som følge av en unormal eller dysregulert vertsrespons.

  • Diagnostikk. Sepsisdiagnosen stilles dersom pasienten har mistenkt eller bekreftet infeksjon (sykehistorie, klinisk, diagnostisk) og samtidig organdysfunksjon. Standardiserte kriterier for forekomst og alvorlighetsgrad av organdysfunksjon er beskrevet i de nye definisjonene:

    • SOFA-skår (Sequential Organ Failure Score) brukes hos inneliggende pasienter, se  .
    • quickSOFA (qSOFA) brukes både i og utenfor sykehus som klinisk sjekkliste av tre organfunksjoner. 2 av 3 positive tegn = sepsis

      1. En akutt endring i bevissthetsnivå (GCS < 13)

      2. Systolisk BT < 100 mm Hg

      3. Respirasjonsfrekvens ≥ 22/minutt

    • Septisk sjokk som begrep beholdes og reserveres til pasienter:

      1. Som trenger vasopressor for å holde MAP (middelarterietrykk) ≥ 65 mm Hg, og

      2. Som fortsatt har s-laktat > 2 mmol/l etter initial væskeresucitering

  • Legemiddelbehandling. Antibiotikabehandling startes snarest (< 60 minutter).  Antibiotikavalg: ukjent fokus og etiologi: (I) Benzylpenicillin 3 g i.v. × 4–6 og gentamicin 5–7 mg/kg i.v. × 1, eller (II) Piperacillin-tazobaktam 4 g i.v. x 3–4, eller (III) Cefotaksim 2 g i.v. x 3. Ved mistenkt anaerob infeksjon, f.eks. ved intraabdominal infeksjon, gis i tillegg til (I) eller (III): Metronidazol 1,5 g x 1 første dose, så 1 g x 1. Ved behandlingssvikt eller mistanke om infeksjon med multiresistente bakterier (f.eks. ved infeksjon ervervet i sykehus i utlandet), eller ved kritisk syk pasient (multiorgansvikt, sjokk), kan karbapenemer være aktuelt, f.eks. meropenem 0,5–1,0 g i.v. x 3. Dette gis umiddelbart etter mikrobiologisk prøvetaking (blodkulturer høyeste prioritet).  Der infeksjonsfokuset er sikkert gis målrettet antibiotika. Vurder samtidig behov for sanering av infeksjonsfokus (avlastning, fjerning av fremmedlegemer, kirurgisk behandling m.v.).

  • Organdysfunksjoner: Septisk sjokk: Væskebehandling (mål: 2–4 l Ringer-acetat de første 60–120 min). Blod og blodprodukter (SAG, plasma, trombocytter) ved indikasjon, spesielt ved akutt koagulopati. Vasoaktive legemidler dersom vedvarende sirkulasjonssvikt tross adekvat væskebehandling: Noradrenalin, startdose 0,05 μg/kg/minutt. Mål: systolisk BT > 90 mm Hg (MAP > 65 mm Hg), tilfredsstillende timediurese, normalisering av laktat. Annen farmakoterapi ved dårlig effekt av infeksjonsbehandling, oksygentilskudd, væskebehandling og vasoaktive legemidler: vasopressin og analoger. Insulin med glukose ved hyperglykemi (mål: blodglukose 6,1–10 mmol/l). Glukokortikoider ved vedvarende hypotensjon tross behandling med væske og vasopressor.

Generelt

Sepsis er infeksjonstilstander der pasienter blir allment påvirket og utvikler organdysfunksjon som følge av infeksjonen. Organdysfunksjon kan raskt vurderes vha. quickSOFA-skår (qSOFA), hvor 2 av 3 kriterier er må være oppfylt for å sette diagnosen:

  • Akutt endring i mental status (GCS < 13)

  • Systolisk BT ≤ 100 mm Hg

  • Respirasjonsfrekvens ≥ 22/minutt

Dersom pasienten skårer 2 av 3, vurderes organdysfunksjon ved bruk av SOFA-skår (se tabell 7 ). Alvorlighet av sepsis bestemmes av omfang og grad av organdysfunksjoner som hos kritisk syke pasienter i sin alminnelighet. Hvor raskt sykdommen utvikler seg avhenger bl.a. av pasientens alder, helsetilstand, infeksjonsfokus, mikrobiologisk etiologi og hvilke tiltak som er utført. Valg av antibiotika gjøres ut fra klinisk diagnose og med bakgrunn i miljøet infeksjonen primært er oppstått i. Ved sepsis er det avgjørende at man starter antimikrobiell terapi så raskt som mulig. I en retrospektiv studie fra databasen til Surviving Sepsis Campaign-pasienter med organsvikt og septisk sjokk ble det påvist en statistisk signifikant økning i sannsynlighet for død forbundet med forsinket oppstart av antibiotikabehandling fra første time. I en studie av subgruppen sepsis med hypotensjon og sjokk økte dødeligheten med omtrent 7 % for hver time forsinkelse i antibiotikabehandling. Ved sepsis må midlene administreres intravenøst, i høye nok doser og spesielt for penicilliner, hyppig nok. Behandlingen må være tilstrekkelig bredspektret når infeksjonsfokuset og den mikrobielle etiologien er ukjent. Pasienter med sepsis og uttalt organsvikt må håndteres i avdeling med erfaring og utstyr til å behandle og overvåke kritisk syke med sviktende organfunksjoner.
Epidemiologi

Sepsis er hyppig, insidensen øker i takt med at befolkningen blir eldre og er nå omtrent 0,5–1,0 per 1000 per år (sepsis med organsvikt). Sykehusdødeligheten ved sepsis med organsvikt er ca. 15 %, men over 40 % ved septisk sjokk.

Etiologi

Hos omtrent 3/4 av pasientene finner man primærfokuset klinisk ved første vurdering. Omtrent halvparten av sepsis er samfunnservervet og halvparten er oppstått i sykehus. Nedre luftveier er fokus hos omtrent 50 %, abdominalfokus er hyppigere i sykehus (omtrent 10 mot 30 %), mens urinveier og bløtvev står for 5–10 % hver i begge disse situasjonene. Det er sammenheng mellom pasientens alder og årsaker til bakteriell sepsis. Hos nyfødte i første uke etter fødselen er de viktigste årsakene gramnegative intestinale stavbakterier, gruppe B-streptokokker og Listeria monocytogenes. I småbarns- og skolealderen dominerer pneumokokker (fallende etter innføring av pneumokokkvaksinasjon) og stafylokokker, også meningokokker forekommer. Hos pasienter eldre enn 65 år dominerer Enterobacteriaceae og grampositive mikrober som stafylokokker, streptokokker og pneumokokker (også i denne gruppen fallende). Omtrent 1/3 av pasientene får påvist etiologisk agens i blodkultur, ytterligere 1/3 av tilfellene får etiologisk diagnose gjennom andre mikrobiologiske undersøkelser, mens agens ikke påvises hos den resterende 1/3. Overvåkingsdata fra NORM (NORM 2014) gir nasjonal oversikt over resistensforhold hos mikrober fra kliniske isolat fra blodkulturer. Det er økende resistens blant gramnegative mikrober, men 92 % av E. coli- og 98 % av Klebsiellaisolater fra blodkultur er fremdeles følsomme for aminoglykosider som gentamicin. ESBL-resistens, dvs. resistens mot både penicilliner og cefalosporiner forekommer i 6 % av E. coli- og 4 % av Klebsiellaisolater fra blodkultur, mens resistens mot ciprofloksasin er nå 13 %. I Norge er det fremdeles bare sporadiske tilfeller av penicillinresistente pneumokokker, og 99 % av gule stafylokokker fra blodkulturer er følsomme for primærmidler som kloksacillin. Forekomsten av mikrober med problematiske resistensforhold er større ved infeksjoner oppstått i sykehus enn i samfunnet.

Diagnostikk
Diagnostikk og behandling av pasienter med sepsis er tverrfaglig og må gjennomføres hurtig. Diagnosen stilles klinisk, se Tabell 6 . Organstatus må vurderes enten vha quickSOFA eller SOFA-skår, se Tabell 7 . Den reviderte definisjonen av septisk sjokk er:
  • MAP < 65 mm Hg til tross for bruk av vasopressor og

  • Vedvarende laktatverdier > 2 mmol/l til tross for adekvat væskeresuscitering

Det tas prøver til biokjemiske undersøkelser, se Tabell 8 . Mikrobiologisk diagnostikk er svært viktig og tilstrebes gjennomført før start av antimikrobiell behandling, men kan også være aktuelt også ut i sykdomsforløpet, seTabell 9 .
Behandling

Behandling av sepsis har som mål å sanere tilgrunnliggende infeksjon, bevare organfunksjon, opprettholde vevsoksygenering og unngå komplikasjoner. Dødeligheten av sepsis øker raskt ved forsinkelser i behandling med antibiotika, sanering av infeksjonsfokus eller væske- og støttebehandling. Fordi tilstanden kan forverres raskt må pasientene følges nøye.

  1. Behandling av infeksjon. Forslag til empirisk valg av antibiotika ved alvorlig sepsis med ukjent utgangspunkt og etiologi er anført i Tabell 10  . Ved kritisk syk pasient med septisk sjokk / flerorgansvikt, er det aktuelt å vurdere bredspektret behandling som karbapenemer fra starten. Karbapenemer er primærvalg i mange land, men i Norge benyttes midlene først og fremst ved gjennombruddsinfeksjon i sykehus eller ved antatt terapisvikt. Når bakteriologisk diagnose foreligger, ev. med resultat av resistensundersøkelse, kan kombinasjonsbehandling ofte erstattes av mer spesifikk behandling. Noen vertsavhengige og mikrobeavhengige situasjoner fordrer bredspektret antibiotikabehandling, inkludert kombinasjonsbehandling eller særlige valg. Til pasienter med nylig avsluttet eller pågående antibiotikabehandling bør empirisk valg av annen stoffgruppe overveies. Det er aktuelt å justere behandling ved bærerskap med resistent mikrobe, slik som MRSA. Tilsvarende gjelder for pasienter med intravenøst rusmisbruk, tidlige implantatinfeksjoner, bruk av langtidskatetre og hemodialysebehov, der stafylokokkdekning er viktig. Ved nosokomial sepsis kan mindre virulente mikrober med til dels problematiske resistensforhold være aktuelle, slik som enterokokker, koagulasenegative stafylokokker, Pseudomonas, Serratia, Acinetobacter og Candida. Det er økt risiko for infeksjoner forårsaket av ESBL-produserende Enterobacteriaceae etter opphold i sykehus utenfor Norden. En særlig gruppe ESBL-produserende mikrober er også resistente for karbapenemer. Risiko for infeksjon med slike mikrober er økt etter utenlandsreiser blant annet til det indiske subkontinent. For empirisk valg i denne siste situasjonen henvises til spesiallitteratur.

    Behandlingsvarigheten avgjøres på bakgrunn av en rekke faktorer og varierer fra en til flere uker. Rask identifikasjon og sanering av infeksjonsfokus bedrer overlevelsen. Mistenker man at fremmedlegemer som infiserte katetre, må disse fjernes. I Norge er det økende forekomst av antibiotikaresistente bakterier, selv om situasjonen fremdeles er gunstigere enn globalt. Ved sepsis er norsk tradisjon å gi kombinasjonsbehandling med et smalspektret penicillin og aminoglykosid, ev. med tillegg av metronidazol ved mistenkt anaerob infeksjon. Aminoglykosider er nefrotoksiske, og bruken av dem må veies opp mot risikoen den enkelte pasienten har for utvikling av akutt nyresvikt. Aminoglykosidenes viktigste egenskap er hurtig baktericid virkning, særlig i blodbanen, og dette er svært verdifullt for pasienter med alvorlig sepsis, inkludert septisk sjokk. Hos mange pasienter kan kort behandlingstid med disse midlene være aktuelt, med overgang til andre midler senere. Jo kortere behandlingstid med aminoglykosider, desto mindre risiko for nyreskade.

  2. Behandling av organdysfunksjoner. Alle med sepsis har en grad av organsvikt i henhold til reviderte definisjoner. Graden av organsvikt og antall sviktende organer er avgjørende for prognosen. De vanligste organdysfunksjoner er sirkulasjonssvikt (synonymt septisk sjokk) og respirasjonssvikt. Sepsis er den hyppigste årsaken til både akutt nyresvikt og disseminert intravaskulær koagulasjon. Akutt organsvikt/dysfunksjon baserer seg nå på bruk av SOFA-skår som vurderer seks vitale organfunksjoner.

    Et handlingsskjema for intialbehandling av sepsis er vist i Figur 1.

    1. Akutt sirkulasjonssvikt (septisk sjokk). Hypotensjon ved sepsis skyldes en relativ hypovolemi som følge av vasodilatasjon med økt blodstrøm i huden og ekstravasering av væske pga. kapillærlekkasje. Hjertets minuttvolum (CO) økes som regel kompensatorisk, men kan falle pga. toksisk påvirkning. Pasientene er ofte mentalt påvirket (forvirring). Septisk sjokk defineres nå som hypotensjon (MAP < 65) som ikke lar seg korrigere med væskebehandling alene, men trenger vasoaktiv behandling, der serum laktat er > 2 mmol/l.

      Væskebehandling: Førstelinje i behandlingen er intravenøs tilførsel av væske i form av krystalloider (se T23.4.1.2 Septisk sjokk (og andre distributive sjokk)  ), vanligvis Ringer-acetat. Målet er 2–4 l Ringer-acetat i løpet av de første 60–120 minuttene (avhengig av klinisk respons). Albumin kan vurderes. Hydroksyetylstivelse (HES) er kontraindisert pga. økt mortalitet og nyresvikt.

      Blod og blodprodukter: Erytrocyttkonsentrat ved Hb < 7 g/100 ml, med målsetting 7–9 g/100 ml. Bruk av plasma kan også være aktuelt ved koagulopati og blødning og ved spesielt store behov for væske, men da som tillegg til krystalloider (se T23.4.3 ). Blodplater gis ved alvorlig trombocytopeni (< 10·109/l), ved blødningsrisiko og moderat trombocytopeni (< 20·109/l) eller ved blødning eller ved behov for akutt kirurgi ved verdier < 50·109/l.

      Vasoaktive legemidler: Dersom vedvarende sirkulasjonssvikt tross adekvat væskebehandling, gis behandling med vasoaktive legemidler. Bruken av disse bør styres etter kontinuerlig måling av arterietrykk (intraarteriell BT-måling), ev. også etter måling av CO.
      Noradrenalin motvirker kardilatasjon, mens dopamin og dobutamin øker hjertets minuttvolum. Dopamin har begge effektene avhengig av dosering. Ved bruk av dopamin bør CO monitoreres. Noradrenalin er førstevalg, da bruk av dopamin synes å være forbundet med flere komplikasjoner og økt mortalitet. Alle vasoaktive legemidler bør gis i sentralt venekateter. En enkel oversikt over effekt av ulike vasoaktive legemidler er vist i Tabell 11 . Målet for behandlingen er systolisk BT > 90 mm Hg (MAP > 65), tilfredsstillende organperfusjon (timediuresemåling) og rask normalisering av laktat (< 2 mmol/l).

      Annen farmakoterapi: Vurderes hos pasienter med alvorlig sepsis med dårlig effekt av initial behandling (infeksjonsbehandling, oksygentilskudd, væskebehandling og vasoaktive legemidler).

      • Vasopressin (opp til 0,04 E/minutt, el. 2,4 E/time) og analoger har vist seg effektive ved refraktære sjokk, der effekten av alfaadrenerge agonister er utilstrekkelig.

      • Insulin bør gis ved blodsukker > 10 mmol/l, med målsetting 6,1–10 mmol/l Det er behov for hyppig blodsukkerkontroll i denne fasen.

      • Glukokortikoider (Solu-Cortef 50 mg i.v x 4) kan gis ved vedvarende hypotensjon tross behandling med væske og vasopressor. Det skal ikke brukes rutinemessig ved septisk sjokk, da dette ikke gir terapeutisk gevinst. Glukokortikoider benyttes fortrinnsvis i tidlige faser av sepsis. Doser > 300 mg/døgn frarådes. ACTH stimuleringstest anbefales ikke rutinemessig.

      • Normalt humant immunglobulin til intravenøst bruk (IVIG) har ikke dokumentert effekt på overlevelse ved sepsis.

    2. Akutt respirasjonssvikt. Akutt hypoksisk respirasjonssvikt (type 1) kjennetegnes av takypné (respirasjonsfrekvens > 20) og hypoksemi (pO2(a) < 8 kPa eller sO2(a) < 90 % ved romluft, eller pO2(a)/FiO< 53,3 kPa). Respirasjonssvikt graderes etter SOFA-skår. Mild respirasjonssvikt behandles med oksygen (2–10 l/min) på nesekateter eller maske. Ved mer uttalt respirasjonssvikt brukes ventilasjonsstøtte med CPAP (kontinuerlig positivt luftveistrykk, anbefalt innstilling ved oppstart: 5 cm H2O mottrykk og FiO2(I) 0,5). Dersom pasienten blir trett/utslitt eller stiger i respirasjonsfrekvens, pCO2(a) eller laktat, vurder BiPAP eller intubering og konvensjonell respiratorbehandling. Målet er pO2(a) > 9 kPa og sO2(a) > 90 %.

    3. Akutt nyresvikt. Nyresvikt kan inntre tidlig under sepsis og kjennetegnes ved lav timediurese (< 0,5 ml/kg/t) til tross for adekvat væskebehandling og bruk av vasoaktive legemidler, samt med økning i s-kreatinin og graderes etter SOFA-skår (fra kreatinin > 110 µmol/l og diurese < 500 ml/døgn). Pasienter med alvorlig sepsis skal ha urinkateter for monitorering av timediurese. Haste-indikasjoner for oppstart av nyreerstattende behandling (se T23.6  ) er hyperkalemi (s-kalium > 6 mmol/l), økende metabolsk acidose (pH < 7,15) eller lungeødem pga. akutt overhydrering.
      All behandling og diagnostikk som medfører risiko for ytterligere nyreskade (kontrastmidler, aminoglykosider, HES) vurderes kritisk.
    4. Akutt koagulopati. Ved akutt disseminert intravaskulær koagulasjon (DIC) ses foruten trombopeni også lave nivåer (forbruk) av fibrinogen, samt forhøyet D-dimer, INR (> 1,5) og aPTT (> 60). Sepsis er viktigste årsak til akutt DIC. Kliniske tegn er petekkier, ekkymoser, hudblødninger, samt sivblødning fra slimhinner, etter prøvetaking og ved anleggelse av venekanyle. Behandlingen er tilførsel av koagulasjonsfaktorer og trombocytter.

Kilder
Sepsis 
Aktuelle nettressurser

T1.10 *Sepsis