Norsk legemiddelhåndbok

T17.1.1 Revmatoid artritt (RA)

Publisert: 10.06.2016

Sist endret: 19.01.2018

Kort oppsummering

  • Symptomer: Stivhet og smerter i affiserte ledd. Generell tretthetsfølelse og stivhet. Ev. ekstraartikulære sykdomsmanifestasjoner. 

  • Diagnostikk: Vedvarende synovitt uten andre årsaker. Lab: ofte ↑ SR og CRP. RF og anti-CCP hos 60–80 %. Ev. røntgenundersøkelser eller annen bildediagnostikk. Kartlegging av prognostiske markører. 

  • LegemiddelbehandlingSymptommodifiserende legemiddelbehandlingRene analgetika (paracetamol, ev. kombinasjonspreparater med kodein eller tillegg av tramadol). NSAID. Glukokortikoider i lave doser (kan være alternativ til NSAID), f.eks. 5–10 mg prednisolon. Ved systemiske komplikasjoner er det aktuelt med høyere doser. Sykdomsmodifiserende antirevmatiske legemidler (DMARD): Deles i syntetiske DMARDs (vanligst brukte: hydroksyklorokin/klorokin, sulfasalazin, azatioprin, metotreksat, leflunomid) og biologiske DMARDs (TNF-blokkerende legemidler, abatacept, rituximab, anakinra, tocilizumab). Tidlig igangsetting med sykdomsmodifiserende behandling (spesialistoppgave) er viktig for å hindre eller bremse utvikling av skader på bein og brusk.

Generelt

Kronisk inflammatorisk leddsykdom med vanligvis symmetrisk affeksjon av fingrenes grunn- og midtledd, håndledd samt tærnes grunnledd.

Etiologi/klassifisering

Årsak ukjent. En svak genetisk predisposisjon. Svak overhyppighet hos røykere. Klassifiseres i henhold til internasjonalt aksepterte kriterier. Inndeles i seropositiv og seronegativ, avhengig av om det foreligger IgM revmatoid faktor i serum. I tillegg skilles mellom pasienter der det i blodprøver påvises antistoffer mot cyclisk citrullinerte peptider (anti-CCP) og de som ikke har dette antistoffet. Anti-CCP-positiv RA viser en klar overhyppighet hos røykere. Blodprøven er positiv tidlig i utviklingen av sykdom, og er assosiert med mer leddskade enn de anti-CCP-negative.

Epidemiologi

Prevalens 0,5 %, insidens ca. 25 per 100 000. Forholdet kvinner og menn er 3–4:1. Kan debutere i alle aldre. Stigende insidens opp til 60-årsalder, deretter avflatet insidenskurve.

Patologi

Inflammasjon i synovialvev med økt vaskularisering, celleproliferasjon og invasjon av vesentlig mononukleære celler (lymfocytter og makrofager). Inflammasjonsvev vokser også ekspansivt over brusk (pannus). Et samspill mellom betennelsesceller, cytokiner og andre signalsubstanser står sentralt i utvikling av smerte og betennelsessymptomer, samt destruksjon av brusk og beinsubstans.

Symptomer

Stivhet og smerter i affiserte ledd er karakteristisk. Leder til funksjonsproblemer. Generell tretthetsfølelse er vanlig. Noen har også symptomer pga. ekstraartikulære sykdomsmanifestasjoner som f.eks. revmatiske noduli, øyebetennelse, kutan vaskulitt, pleuritt, perikarditt, lungefibrose og siccafenomener (sekundært Sjögrens syndrom). I tidlige faser av sykdommen vil grad av inflammasjon i vesentlig grad være bestemmende for leddsymptomer og funksjonsproblemer, i senere faser vil også inntrådte leddskader være viktig.

Diagnostikk

Diagnosen er i prinsippet basert på klinisk undersøkelse, hvor man påviser vedvarende synovitt (leddbetennelse) og hvor andre årsaker til vedvarende synovitt utelukkes. Ultralydundersøkelse er et vikig diagnostisk verktøy ved revmatoid artritt. I tillegg kan man ha hjelp av supplerende blodprøver og bildediagnostikk. SR og CRP er vanligvis, men ikke alltid, forhøyet. Revmatoid faktor og anti-CCP finnes i blodet hos ca. 60–80 % av pasientene. Røntgenforandringer sees vanligvis ikke i starten av sykdomsbildet. Destruktive leddforandringer i form av erosjoner og usurer er tegn på at sykdommen allerede har utviklet seg, og adekvat behandling bør være igangsatt før slike forandringer opptrer. Til diagnostikken hører også kartlegging av prognostiske markører (se under prognose). Det er viktig at pasienter med nyoppstått artritt raskt henvises til spesialist. Etablering av en korrekt diagnose og tidlig igangsatt behandling er vesentlig for å hindre leddødeleggelse og invaliditet.

Komplikasjoner

Bl.a. leddeformiteter og sjeldent sekundær amyloidose. Økt forekomst av osteoporose. Det er påvist økt kardiovaskulær morbiditet og mortalitet.

Behandling

Den symptommodifiserende legemiddelbehandling tar sikte på å redusere smerter, stivhet og andre subjektive symptomer. Den sykdomsmodifiserende behandlingen er viktig for å hindre sykdomsutvikling, spesielt utvikling av funksjonsproblemer og leddskader. Behandling med legemidler bør inngå som en del av et teamarbeid som involverer lege, sykepleier, fysioterapeut, ergoterapeut, sosionom, farmasøyt, ortopediingeniør og av og til andre faggrupper.

Ved mistanke om revmatoid artritt (leddhevelse i tre eller flere ledd, forsterket mistanke ved revmatoid faktor og/eller anti-CCP og høy CRP eller SR), skal pasienten henvises til revmatologisk poliklinikk/avdeling eller spesialist så raskt som mulig for diagnostikk og vurdering av behandlingsopplegg. Tidlig igangsetting med sykdomsmodifiserende behandling (spesialistoppgave) er viktig for å hindre eller bremse utvikling av skader på bein og brusk. Ved episoder med forverring i sykdomsforløpet (økende antall hovne ledd, stigende SR eller CRP, økende funksjonsproblemer) bør pasientene også henvises for en ny spesialistvurdering.

  1. Symptommodifiserende legemiddelbehandling.

    • Ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (nonsteroidal antiinflammatory drugs, NSAID) har en raskt innsettende effekt, gir redusert stivhet og smerter, men har ikke effekt på selve sykdomsutviklingen. Midlene er også viktige for å kunne muliggjøre trening og fysisk aktivitet. Det bør tas hensyn til alder og ev. komorbiditet samt organfunksjon før NSAIDs forskrives. NSAID kan inndeles i to grupper; tradisjonelle NSAID som hemmer både COX-1 og COX-2, og koksiber som hemmer COX-2 uten å påvirke COX-1 i terapeutiske doser. Mange leddgiktpasienter bruker NSAID fast og skal derfor advares mot tilleggsmedisinering av lavdose ibuprofen, naproksen, acetylsalisylsyre o.l. prostaglandinsyntesehemmere som selges i håndkjøp.

    • Rene analgetika brukes alene eller som tilleggsmedisinering ved smerte. Paracetamol er det vanligst brukte analgetikum, men fenazon kan være et alternativ. Kombinasjonspreparater med f.eks. kodein kan være nødvendig hos noen pasienter. Noen vil også kunne ha nytte av tramadol.

    • Glukokortikoider i lave doser har en betennelsesdempende effekt og kan derfor vurderes som alternativ til NSAID, særlig hos pasienter med høy sykdomsaktivitet og som har økt risiko for alvorlige bivirkninger av NSAID. Vanlig døgndose er i størrelsesorden 5–10 mg prednisolon. Man bør alltid tilstrebe en så lav dose som mulig. Ved systemiske komplikasjoner er det aktuelt med høye doser. Av og til brukes steroidpulsterapi, f.eks. 500–1000 mg metylprednisolon intravenøst f.eks. hvert annet døgn i tre døgn (sykehusbehandling).

      Flere undersøkelser har vist at glukokortikoider i lave doser (5–10 mg per dag) også kan bremse røntgenologisk progresjon. Man bør være forsiktig med kombinasjon av høye doser glukokortikoider og tradisjonelle NSAID (økt risiko for magesår). For alle pasienter som settes på glukokortikoider, må det vurderes om det skal gis forebyggende behandling mot osteoporoseutvikling (kalsium, D-vitamin og ev. bisfosfonater).

      Glukokortikoider brukes også lokalt (intraartikulært og periartikulært). Det er fortsatt ingen klar begrensning på hvor mange injeksjoner som kan gis i et ledd, uten at det inntreffer bruskskade. Tilbøyeligheten de senere år har gått i retning av at man er mer aggressiv med flere gjentatte intraartikulære steroidinjeksjoner.

      Risikoen for septisk artritt er svært liten når injeksjonen utføres under aseptiske forhold.

  2. Sykdomsmodifiserende antirevmatiske legemidler (disease modifying antirheumatic drugs = DMARD).

    Denne gruppen omfatter syntetiske DMARDs som hydroksyklorokin/klorokin, gullpreparater (aurotiomalat, auranofin), sulfasalazin, azatioprin, metotreksat, klorambucil, syklofosfamid, ciklosporin, leflunomid. I tillegg finnes biologiske DMARDs som består av tumornekrosefaktor (TNF)-blokkerende legemidler (adalimumab, certolizumab, etanercept, golimumab og infliksimab), en hemmer av T-celle-kostimulasjon (abatacept), et B-cellehemmende legemiddel (rituximab), og tocilizumab som er en interlevkin-6-reseptorhemmer. Disse anvendes som sykdomsmodifiserende midler hos pasienter med aktiv sykdom som ikke har respondert tilfredsstillende på behandling med metotreksat eller annen "syntetisk" DMARD-behandling. Anakinra (interlevkin-1-reseptorantagonist) hører også til gruppen av biologiske midler, men har fått mindre anvendelse ved RA enn andre biologiske DMARD.

    DMARD kan kombineres med NSAID og med glukokortikoider samt rene analgetika. For de fleste DMARD har placebokontrollerte studier vist effekt på røntgenologisk progresjon. I tillegg til den sykdomsmodifiserende effekten har også DMARD effekt på pasientens symptomer og funksjonsevne. Effekten på symptomer sees først etter noe tid/noen uker. Dette er effekter som kommer i tillegg til effekten som oppnås gjennom bruk av NSAID.

    Indikasjon for behandling med DMARD skal vurderes så tidlig som mulig i sykdomsforløpet. Dette er en spesialistoppgave og betyr at pasienter med nyoppdaget revmatoid artritt (eller pasienter med mistanke om revmatoid artritt) skal henvises til revmatolog så tidlig som mulig.

    For alle DMARD gjelder at noen pasienter vil erfare bivirkninger, og noen pasienter har ingen effekt av midlene. Det er også mulig at effekten taper seg over tid. Derfor vil en relativt stor andel av pasientene seponere sykdomsmodifiserende behandling i løpet av 1–2 år. Dette betyr at behandlende lege (spesialist) alltid må være åpen for skifte av legemiddel/regime hvis den pågående DMARD-behandling ikke tolereres eller har utilstrekkelig effekt.

    Pasienter med effekt av behandlingen bør fortsette å bruke DMARD over flere år. Det finnes noe evidens for at seponering hos pasienter i partiell eller fullstendig remisjon, leder til økt risiko for sykdomsoppbluss.

    Kombinasjonsbehandling med ulike syntetiske DMARDs brukes i økende utstrekning. Kombinasjoner med best dokumentert effekt har metotreksat som basisbehandling med tillegg av sulfasalazin/hydroksyklorokin. Generelt gjelder at biologiske DMARDs har bedre effekt kombinert med metotreksat enn brukt alene, og at det da i mindre grad utvikles antistoffer mot det biologiske legemidlet. Dersom metotreksat ikke tåles, kan det vurderes å legge til andre syntetiske DMARDs som for eksempel azatioprin. Utvikling av antistoffer kan føre til tap av effekt. Biologiske DMARDs skal ikke kombineres med andre biologiske DMARDs.

    Prednisolon i lav dose (5–10 mg) kan også regnes som et sykdomsmodifiserende legemiddel pga. den påviste dempende effekten på radiologisk progresjon av leddforandringer.

Prognose

Prognosen ved revmatoid artritt er i dag god. Oppfølgingsstudier har vist at man på gruppenivå kan oppnå god stabilitet av pasientens symptomer og funksjonsevne ved å gi en aggresiv behandling med DMARD etter retningslinjene ovenfor, supplert med lavdose prednisolon og dessuten bruke symptommodifiserende behandling, samt ulike funksjonsfremmende tiltak (fysioterapi, ergoterapi, sykdomsmestring osv.). Imidlertid er det også vist at røntgenologiske forandringer kan utvikle seg selv om sykdomsaktiviteten tilsynelatende bringes under kontroll.

Langtidsstudier av pasienter gjort i sykehusmaterialer på 80-tallet viste forverret funksjonsevne og økt mortalitet (livsforkortning 5–10 år) sammenlignet med forventet levetid i normalbefolkningen. Man var da fortsatt relativt tilbakeholdende med å bruke DMARD. 

Like viktig som diagnose er det å identifisere prognostiske markører ved sykdomsstart og skreddersy behandlingen i forhold til risikofaktorer for alvorlig sykdomsutvikling. Prognostisk uheldige markører er:

  • Tegn til aktiv inflammasjon med mange hovne ledd

  • Høy SR og CRP

  • Tidlig fysisk funksjonstap målt ved hjelp av et av de internasjonalt aksepterte instrumenter for måling av helserelatert livskvalitet

  • Anti-CCP og/eller revmatoid faktor

  • Tidlig påvisning av aktiv synovitt ev. beinmargsødem eller strukturelle forandringer (erosjoner/usurer) ved hjelp av røntgenundersøkelse, MR eller ultralyd.

Pasienter med markører for alvorlig sykdomsforløp skal alltid vurderes med tanke på DMARD-behandling. Det er særlig viktig at pasienter med nyoppstått revmatoid artritt med utslag på noen av markørene nevnt ovenfor vurderes raskt av revmatolog med tanke på behandling med sykdomsmodifiserende legemidler, først og fremst metotreksat.

Kontroll og oppfølging

Pasienter med revmatoid artritt har en potensielt alvorlig progredierende sykdom og skal derfor overvåkes nøye, både på primær- og spesialisthelsetjenestenivå. Alle aktuelle behandlingsformer med legemidler har potensielle bivirkninger, og det finnes derfor retningslinjer for blod- og urinprøvekontroller for alle slike legemidler. Det er også viktig å gjøre regelmessige effektevalueringer under behandlingsforløpet, slik at behandlingen kan justeres i henhold til effekt og toleranse. Det er vanlig å skifte fra ett sykdomsmodifiserende legemiddel til et annet, og ev. skifte fra monoterapi til kombinasjonsterapi. Behandlingen bør styres etter definerte mål satt opp i fellesskap av pasient og revmatolog («Treat to Target»). Dette målet bør oftest være remisjon eller lav sykdomsaktivitet, og pasienten bør kontrolleres hyppig av spesialist til målet er nådd.

Vanligvis foregår oppfølging i et samarbeid mellom lege i kommunehelsetjenesten og revmatolog, hvor revmatologen gir retningslinjer for kontroll og selv tar stilling til behandlingsindikasjon. Aktuelle parametre for å måle behandlingseffekt omfatter:

  • Pasientens og legens totalvurdering av sykdomsaktivitet

  • Pasientens fysiske funksjonsevne målt ved hjelp av spørreskjema

  • Antall hovne og antall smertefulle/ømme ledd

  • SR eller CRP

  • Røntgenologiske leddforandringer

  • Annen billeddiagnostikk som ultralyd og MR

Aktuelle nettressurser
  • Goodman SM, Springer B, Guyatt G, et al.  2017 American College of Rheumatology/American Association of Hip and Knee Surgeons Guideline for the Perioperative Management of Antirheumatic Medication in Patients With Rheumatic Diseases Undergoing Elective Total Hip or Total Knee Arthroplasty. J Arthroplasty. 2017 Jun 16. pii: S0883-5403(17)30401-1. doi: 10.1016/j.arth.2017.05.001.  (Systematic Review)  PMID: 28629905

  • Wadstrom H;Frisell T;Askling J.  Malignant Neoplasms in Patients With Rheumatoid Arthritis Treated With Tumor Necrosis Factor Inhibitors, Tocilizumab, Abatacept, or Rituximab in Clinical Practice: A Nationwide Cohort Study From Sweden. JAMA Intern Med. 2017 Sep 18. doi: 10.1001/jamainternmed.2017.4332.  (Original Study)  PMID: 28975211

T17.1.1 Revmatoid artritt (RA)