Generelt

Kronisk inflammatorisk leddsykdom med vanligvis symmetrisk affeksjon av fingrenes grunn- og midtledd, håndledd samt tærnes grunnledd.

Etiologi/klassifisering

Årsak ukjent. En svak genetisk predisposisjon. Svak overhyppighet hos røykere. Klassifiseres i henhold til internasjonalt aksepterte kriterier. Inndeles i seropositiv og seronegativ, avhengig av om det foreligger IgM revmatoid faktor i serum. I tillegg skilles mellom pasienter der det i blodprøver påvises antistoffer mot cyclisk citrullinerte peptider (anti-CCP) og de som ikke har dette antistoffet. Anti-CCP positiv RA viser en klar overhyppighet hos røykere. Blodprøven er positiv tidlig i utviklingen av sykdom, og er assosiert med mer ledd-destruksjon enn de anti-CCP negative.

Epidemiologi

Prevalens 0,5 %, insidens ca. 25 per 100 000. Forholdet kvinner og menn er 3–4:1. Kan debutere i alle aldre. Stigende insidens opp til 60-årsalder, deretter avflatet insidenskurve.

Patologi

Inflammasjon i synovialvev med økt vaskularisering, celleproliferasjon og invasjon av vesentlig mononukleære celler (lymfocytter og makrofager). Inflammasjonsvev vokser også ekspansivt over brusk (pannus). Et samspill mellom betennelsesceller, cytokiner og andre signalsubstanser står sentralt i utvikling av smerte og betennelsessymptomer, samt destruksjon av brusk og beinsubstans.

Symptomer

Stivhet og smerter i affiserte ledd er karakteristisk. Leder til funksjonsproblemer. Generell tretthetsfølelse og stivhet er vanlig. Noen har også symptomer pga. ekstraartikulære sykdomsmanifestasjoner som f.eks. revmatiske noduli, øyebetennelse, kutan vaskulitt, pleuritt, perikarditt, lungefibrose og siccafenomener (sekundært Sjögrens syndrom). I tidlige faser av sykdommen vil grad av inflammasjon i vesentlig grad være bestemmende for leddsymptomer og funksjonsproblemer, i senere faser vil også inntrådte ledd-destruksjoner være viktig.

Diagnostikk

Diagnosen er i prinsippet basert på klinisk undersøkelse, hvor man påviser vedvarende synovitt (leddbetennelse) av minst seks ukers varighet og hvor andre årsaker til vedvarende synovitt utelukkes. I tillegg kan man ha hjelp av supplerende blodprøver og røntgenundersøkelser. SR og CRP er vanligvis, men ikke alltid, forhøyet. Revmatoid faktor og anti-CCP finnes i blodet hos ca. 60–80 % av pasientene. Røntgenforandringer sees vanligvis ikke i starten av sykdomsbildet. Destruktive leddforandringer i form av erosjoner og usurer er tegn på at sykdommen allerede har utviklet seg, og adekvat behandling bør være igangsatt før slike forandringer opptrer. Til diagnostikken hører også kartlegging av prognostiske markører (se under prognose). Det er viktig at pasienter med nyoppstått artritt raskt henvises til spesialist. Etablering av en korrekt diagnose (synovitt av minst 6 ukers varighet) og tidlig igangsatt behandling hos de som viser seg å ha RA, er vesentlig for å hindre leddødeleggelse og invaliditet.

Komplikasjoner

Bl.a. ledd-deformiteter og sekundær amyloidose. Det er også påvist økt kardiovaskulær morbiditet og mortalitet.

Behandling

Den symptommodifiserende legemiddelbehandling tar sikte på å redusere smerter, stivhet og andre subjektive symptomer. Den sykdomsmodifiserende behandlingen er viktig for å hindre sykdomsutvikling, spesielt utvikling av funksjonsproblemer og ledd-destruksjoner. Behandling med legemidler bør inngå som en del av et teamarbeid som involverer lege, sykepleier, fysioterapeut, ergoterapeut, sosionom, farmasøyt, ortopediingeniør og av og til andre faggrupper.

Ved mistanke om revmatoid artritt (leddhevelse i tre eller flere ledd, forsterket mistanke ved revmatoid faktor og/eller anti-CCP og høy CRP eller SR), skal pasienten henvises til revmatologisk poliklinikk/avdeling eller spesialist så raskt som mulig for diagnostikk og vurdering av behandlingsopplegg. Tidlig igangsetting med sykdomsmodifiserende behandling (spesialistoppgave) er viktig for å hindre eller bremse utvikling av skader på bein og brusk. Ved episoder med forverring i sykdomsforløpet (økende antall hovne ledd, stigende SR eller CRP, økende funksjonsproblemer) bør pasientene også henvises for en ny spesialistvurdering.

1. Symptommodifiserende medikamentell behandling.

   • Ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (nonsteroidal antiinflammatory drugs, NSAID) har en raskt innsettende effekt, gir redusert stivhet og smerter, men har ikke effekt på selve sykdomsutviklingen. Midlene er også viktige for å kunne muliggjøre trening og fysisk aktivitet. NSAID kan inndeles i to grupper; tradisjonelle NSAID som hemmer både COX-1 og COX-2, og koksiber som hemmer COX-2 uten å påvirke COX-1 i terapeutiske doser. Mange leddgiktpasienter bruker NSAID fast og skal derfor advares mot tilleggsmedikasjon av lavdose ibuprofen, naproksen, acetylsalisylsyre o.l. prostaglandinsyntesehemmere som selges i håndkjøp.

   • Rene analgetika brukes som tilleggsmedikasjon ved smerter som ikke kontrolleres tilfredsstillende av NSAID. Paracetamol er det vanligst brukte analgetikum, men fenazon kan være et alternativ. Kombinasjonspreparater med f.eks. kodein kan være nødvendig hos noen pasienter. Noen vil også kunne ha nytte av tramadol.

   • Glukokortikoider i lave doser har en betennelsesdempende effekt og kan derfor vurderes som alternativ til NSAID, særlig hos pasienter med høy sykdomsaktivitet og som har økt risiko for alvorlige bivirkninger av NSAID. Vanlig døgndose er i størrelsesorden 5–10 mg prednisolon. Man bør alltid tilstrebe en så lav dose som mulig. Ved systemiske komplikasjoner er det aktuelt med høye doser. Av og til brukes steroidpulsterapi, f.eks. 500–1000 mg metylprednisolon intravenøst f.eks. hvert annet døgn i tre døgn (sykehusbehandling).

     Flere undersøkelser har vist at glukokortikoider i lave doser (5–10 mg per dag) også kan bremse røntgenologisk progresjon. Man bør være forsiktig med kombinasjon av høye doser glukokortikoider og tradisjonelle NSAID (økt risiko for magesår). Pasienter som bruker glukokortikoider skal monitoreres med tanke på osteoporoseutvikling og ev. ha forebyggende behandling (kalsium, D-vitamin og bisfosfonater).

     Glukokortikoider brukes også lokalt (intraartikulært og periartikulært). Det er fortsatt ikke avklart hvor mange injeksjoner som kan gis i et ledd, uten at det inntreffer bruskskade. Tilbøyeligheten de senere år har gått i retning av at man er mer aggressiv med flere gjentatte intraartikulære steroidinjeksjoner.

     Risikoen for septisk artritt er svært liten når injeksjonen utføres under aseptiske forhold.

2. Sykdomsmodifiserende antirevmatiske legemidler (disease modifying antirheumatic drugs = DMARD). Denne gruppen omfatter konvensjonelle DMARDs som hydroksyklorokin/klorokin, gullpreparater (aurotiomalat, auranofin), sulfasalazin, azatioprin, metotreksat, klorambucil, cyklofosfamid, ciklosporin, leflunomid. I tillegg finnes biologiske legemidler som består av tumornekrosefaktor-α (TNF-α) blokkerende legemidler (adalimumab, certolizumab, etanercept, golimumab og infliksimab), en hemmer av T-celle ko-stimulasjon (abatacept), og et B-cellehemmende legemiddel (rituximab). Disse anvendes som sykdomsmodifiserende midler hos pasienter med aktiv sykdom som ikke har respondert tilfredsstillende på behandling med metotreksat eller annen DMARD-behandling. Anakinra (interlevkin-1 reseptor antagonist) hører også til gruppen av biologiske midler, men har fått mindre anvendelse ved RA enn de TNF-α-blokkerende legemidlene. Tocilizumab er en interlevkin-6 reseptorhemmer.

   DMARD kan kombineres med NSAID og med glukokortikoider samt rene analgetika. For de fleste DMARD har placebokontrollerte studier vist effekt på røntgenologisk progresjon. I tillegg til den sykdomsmodifiserende effekten har også DMARD effekt på pasientens symptomer og funksjonsevne. Effekten på symptomer sees først etter noe tid/noen uker. Dette er effekter som kommer i tillegg til effekten som oppnås gjennom bruk av NSAID.

   Indikasjon for behandling med DMARD skal vurderes så tidlig som mulig i sykdomsforløpet. Dette er en spesialistoppgave og betyr at pasienter med nyoppdaget revmatoid artritt (eller pasienter med mistanke om revmatoid artritt) skal henvises til revmatolog så tidlig som mulig.

   For alle DMARD gjelder at noen pasienter vil erfare bivirkninger, og noen pasienter har ingen effekt av midlene. Det er også mulig at effekten taper seg over tid. Derfor vil en relativt stor andel av pasientene seponere sykdomsmodifiserende behandling i løpet av 1–2 år. Dette betyr at behandlende lege alltid må være åpen for skifte av legemiddel/regime hvis den pågående DMARD-behandling ikke tolereres eller har utilstrekkelig effekt.

   Pasienter med effekt av behandlingen bør fortsette å bruke DMARD over lang tid. Det er vist at seponering hos pasienter i partiell eller fullstendig remisjon, leder til økt risiko for sykdomsoppbluss.

   Kombinasjonsbehandling med ulike DMARD brukes i økende utstrekning. Kombinasjoner med best dokumentert effekt har metotreksat som basisbehandling med tillegg av sulfasalazin/hydroksyklorokin. Generelt gjelder at biologiske legemidler har bedre effekt kombinert med metotreksat enn brukt alene, og at det da i mindre grad utvikles antistoffer mot det biologiske legemidlet. Utvikling av antistoffer kan føre til tap av effekt.

   Prednisolon i lav dose (5–10 mg) kan også regnes som et sykdomsmodifiserende legemiddel pga. den påviste bremsende effekten på radiologisk progresjon av leddforandringer.

Prognose

Prognosen ved revmatoid artritt er varierende. Oppfølgingsstudier har vist at man på gruppenivå kan oppnå god stabilitet av pasientens symptomer og funksjonsevne ved å ha en pågående innstilling til behandling med DMARD etter retningslinjene ovenfor, supplert med lavdose prednisolon og dessuten bruke symptommodifiserende behandling, samt ulike funksjonsfremmende tiltak (fysioterapi, ergoterapi, sykdomsmestring osv.). Imidlertid er det også vist at røntgenologiske forandringer kan utvikle seg selv om sykdomsaktiviteten tilsynelatende bringes under kontroll.

Langtidsstudier av pasienter gjort i sykehusmaterialer på 80-tallet viste forverret funksjonsevne og økt mortalitet (livsforkortning 5–10 år) sammenlignet med forventet levetid i normalbefolkningen. Man var da fortsatt relativt tilbakeholdende med å bruke DMARD. Det er ukjent om man også påvirker den virkelige langtidsprognosen ved aktiv og aggressiv sykdomsmodifiserende behandling.

Like viktig som diagnose er det å identifisere prognostiske markører ved sykdomsstart og skreddersy behandlingen i forhold til risikofaktorer for alvorlig sykdomsutvikling. Prognostisk uheldige markører er:

• Tegn til aktiv inflammasjon med mange hovne ledd

• Høy SR og CRP

• Tidlig fysisk funksjonstap målt ved hjelp av et av de internasjonalt aksepterte instrumenter for måling av helserelatert livskvalitet

• Revmatoid faktor og/eller anti-CCP

• Tidlig påvisning av strukturelle forandringer (erosjoner/usurer) ved hjelp av røntgenundersøkelse, MRI eller ultralyd.

Pasienter med markører for alvorlig sykdomsforløp skal alltid vurderes med tanke på DMARD-behandling. Det er særlig viktig at pasienter med nyoppstått revmatoid artritt med utslag på noen av markørene nevnt ovenfor vurderes raskt (innen 12 uker fra sykdomsstart) av revmatolog med tanke på behandling med sykdomsmodifiserende legemidler, først og fremst metotreksat.

Kontroll og oppfølging

Pasienter med revmatoid artritt har en potensielt alvorlig progredierende sykdom og skal derfor overvåkes nøye, både på primær- og spesialisthelsetjenestenivå. Alle aktuelle legemiddelbehandlingsformer har potensielle bivirkninger, og det finnes derfor retningslinjer for blod- og urinprøvekontroller for alle slike legemidler. Det er også viktig å gjøre effektevalueringer under behandlingsforløpet, slik at behandlingen kan justeres i henhold til effekt og toleranse. Det er vanlig å skifte fra ett sykdomsmodifiserende legemiddel til et annet, og ev. skifte fra monoterapi til kombinasjonsterapi.

Vanligvis foregår oppfølging i et samarbeid mellom lege i kommunehelsetjenesten og revmatolog, hvor revmatologen gir retningslinjer for kontroll og selv tar stilling til behandlingsindikasjon. Aktuelle parametre for å måle behandlingseffekt omfatter:

• Pasientens og legens totalvurdering av sykdomsaktivitet

• Pasientens fysiske funksjonsevne målt ved hjelp av spørreskjema

• Antall hovne og antall smertefulle/ømme ledd

• SR eller CRP

• Røntgenologiske leddforandringer

• Event. annen billeddiagnostikk