Norsk legemiddelhåndbok

T1.19.1 Malaria

Publisert: 14.10.2016 

Kort oppsummering

  • Symptomer: Feber, hodepine og smerter i rygg, ledd og muskler. Malign malaria: hyperpyreksi, hypotermi, cerebral affeksjon, lungeødem, svær diaré, nyresvikt, sirkulatorisk sjokk, hemolyse, ikterus og høygradig parasittemi. 

  • Diagnostikk: Vanlig blodutstryk (= «tynndråpe») og «tykkdråpe». Ev. hurtigtester (negativ hurtigtest utelukker alvorlig malaria med stor sannsynlighet, men kan ikke erstatte blodutstryk).

  • Legemiddelbehandling: 

    1. Ukomplisert malaria forårsaket av Plasmodium vivax, P. ovale, P. malariae og P. knowlesi: Klorokin eller hydroksyklorokin peroralt i 3 dager (tilleggsbehandling med primakin i 14 dager ved P. vivax og P. ovale). 

    2. Komplisert vivax- og knowlesimalaria behandles som komplisert falciparummalaria (se nedenfor).

    3. Ukomplisert falciparummalaria: Et artemisinin kombinasjonspreparat (ACT; artemeter–lumefantrin og dihydroartemisinin–piperakin), atovakvon–proguanil eller meflokin er aktuelle alternativer. 

    4. Komplisert falciparummalaria: Artesunat i.v. er førstevalg hos barn og voksne (også gravide), kinin i.v. er et alternativ.

  • Kjemoprofylakse

    1. Atovakvon–proguanil for kortere opphold (turistreiser på 1–4 uker), men kan også brukes utover dette.

    2. Ved stor risiko for falciparummalaria er meflokin et alternativ for dem som tåler midlet (starte noen uker før avreise mtp. toleranse). 

    3. Doksysyklin er et alternativ ved langtidsopphold i malariaområder, men har en del bivirkninger. 

    4. Meflokin og doksysyklin skal gis t.o.m. 4 uker etter at man forlatt malariaendemisk område.

    5. For atovakvon–proguanil kan profylaksen avsluttes etter 1 uke.

Generelt

Hvert år rapporteres ca. 100 tilfeller av malaria til det norske meldesystemet for infeksjonssykdommer (MSIS). Nesten alle tilfeller er ervervet i Afrika sør for Sahara, og majoriteten forårsakes av Plasmodium falciparum. Importert malaria krever hvert år liv, også i Skandinavia. Årsaken til alvorlig malaria er som regel forsinket diagnose. Resistens mot flere av de mest anvendte midlene skaper problemer både for malariaprofylakse og -terapi.

Etiologi

Malariaparasitten overføres ved stikk fra Anophelesmygg og kan inndeles i en

  • vanligvis benign form, fremkalt av Pl. vivax (sjeldnere Pl. Malariae, Pl. Ovale og Pl. knowlesi) og en

  • potensielt malign form, fremkalt av Pl. falciparum (sjeldnere Pl. knowlesi og Pl. vivax)

Symptomer

Symptomer på falciparummalaria debuterer vanligvis de første 2–4 ukene og sjelden mer enn tre måneder etter siste opphold i tropene. Inkubasjonstiden ved øvrige malariaformer er også ofte 2–4 uker, men kan unntaksvis være inntil et par år, særlig hvis pasienten har brukt malariakjemoprofylakse.

Feber er hovedsymptomet, i tillegg hodepine og smerter i rygg, ledd og muskler. Debut av feber mindre enn 3 måneder etter hjemkomst fra malariaområde, bør mistenkes som malaria inntil det motsatte er bevist.

Hyperpyreksi, hypotermi, cerebral affeksjon, lungeødem, svær diaré, nyresvikt, sirkulatorisk sjokk, hemolyse, ikterus og høygradig parasittemi (over 5 % av erytrocyttene angrepet) er uttrykk for malign malaria. 

Diagnostikk

Pasienter med mistenkt malariasykdom bør sikres en hurtig avklaring av diagnosen fordi alvorlige komplikasjoner ved en ev. falciparum-malaria kan oppstå meget raskt. Dette gjelder særlig personer uten immunitet (turister), gravide og små barn.
Diagnosen stilles ved mikroskopering av vanlig blodutstryk (= «tynndråpe») og av såkalt «tykkdråpe». Øvet undersøker kan stille spesiesdiagnose. Vanlig blodutstryk utføres på alle norske sykehus, men har lavere sensitivitet enn «tykkdråpe». Det finnes ulike kommersielle hurtigtester i form av stiks, som også kan differensiere mellom vivax- og falciparumantigen i en bloddråpe. Disse kan være til nytte for hurtigdiagnostikk i sykehusenes akuttmottak (en negativ hurtigtest utelukker alvorlig malaria med stor sannsynlighet), men kan ikke erstatte blodutstryk.

Behandling
  1. Malaria forårsaket av Pl. vivax, Pl. ovale, Pl. malariae og Pl. knowlesi. Klorokin eller hydroksyklorokin peroralt i 3 dager. Infeksjoner med Pl. vivax og Pl. ovale krever tilleggsbehandling med primakin i 14 dager for fullstendig utryddelse av leverstadiene (såkalte hypnozoitter). Primakin er kontraindisert ved glukose-6-fosfat-dehydrogenasemangel (se L1.5.1.4 Primakin).
  2. * Malaria falciparum (potensiell malign)

    Falciparum-malaria har oftest et ukomplisert forløp ved adekvat og tidlig behandling. Alvorlige komplikasjoner kan imidlertid oppstå meget raskt. En falciparuminfeksjon bør derfor overvåkes i sykehus, og behandlingseffekten kontrolleres med kvantitering av parasittemien 1–2 ganger daglig. Terapisvikt defineres som fortsatte symptomer og/eller persisterende parasittemi etter 3 dagers behandling eller som feberresidiv etter avsluttet kur.
    Mange eldre antimalariamidler (klorokin) er pga. resistens nå lite effektive ved falciparummalaria i de fleste endemiske områder og skal derfor ikke brukes ved behandling av importert sykdom i Norge. Unntaket er kinin som fortsatt kan brukes (i intravenøs form) ved komplisert falciparummalaria. Alle nyere midler, inklusive ulike artemisinkombinasjoner (ACT, f.eks. dihydroartemisin–piperakin og artemeter–lumefantrin), proguanil–atovakvon og meflokin har god effekt (> 95 % ved ukomplisert falciparummalaria). Unntaket er falciparummalaria ervervet i grenseområdene mellom Thailand og Burma/Kambodsja, hvor meflokin ikke anbefales pga. utbredt resistens.

    1. Ukomplisert forløp: Et ACT, atovakvon–proguanil eller meflokin er alle aktuelle alternativer. Ved valg av legemiddel bør følgende momenter vektlegges:

      • De to i Europa tilgjengelige ACT (artemeter–lumefantrin og dihydroartemisinin–piperakin) virker raskt og har lite bivirkninger, men må gis over 3 dager og er ikke markedsført i Norge. Midlene påvirker QTc-intervallet og interagerer med en rekke legemidler. Verdens helseorganisasjon (WHO) anbefalte i 2010 et ACT som førstevalg ved behandling av ukomplisert falciparummalaria, inklusive hos gravide kvinner i 2. og 3. trimester. WHO åpnet også for bruk av artemeter–lumefantrin i 1. trimester (men foreløpig ikke av dihydroartemisinin–piperakin). Både artemeter–lumefantrin og dihydroartemisinin–piperakin er forholdsvis dyre legemidler.

      • Atovakvon-proguanil tolereres vanligvis godt, men virker langsomt (tid til parasittfrihet og afebrilitet ofte 2–3 døgn) og må gis over 3 dager. Bør foreløpig ikke brukes under svangerskap (pga. manglende erfaring), men amerikanske myndigheter har åpnet for bruk under hele svangerskapet hvis alternativ behandling mangler eller ikke tolereres.

      • Den viktigste fordelen med meflokin er kort behandlingstid (8–16 timer avhengig av antall doser) og at det kan gis under hele svangerskapet, men legemidlet har mer bivirkninger enn andre alternativer (kvalme, oppkast, svimmelhet etc.). Er kontraindisert ved alvorlig nevrologisk (særlig epilepsi) eller psykiatrisk sykdom.

    2. Komplisert forløp: Artesunat intravenøst er førstevalg ved behandling av alvorlig falciparummalaria hos barn og voksne, men kinin er et fullgodt alternativ i de fleste situasjoner. Ved behandling med artesunat i mer enn noen få døgn man bør alltid kombinere behandlingen med et parenteralt tetrasyklin, f.eks. doksysyklin 100 mg × 2 eller klindamycin (til gravide).
      Så snart pasienten kan svelge, er klinisk stabil og parasittemigraden er < 1 %, bør man skifte til et peroralt ACT, atovakvon–proguanil eller meflokin i full behandlingsdose. Hvis pasienten har fått kinin intravenøst, bør en ev. overgang til meflokin skje tidligst etter 12 timer pga. de kardiologiske effektene.
      Sammenlignet med kinin er artesunat mer effektivt og har færre bivirkninger. Artesunat brukes utstrakt i Asia, men er ennå ikke registrert i EU-området (godkjenning ventes i 2016).

Profylakse

Anbefalingene nedenfor baseres på aktuelle norske og svenske publikasjoner: «Veileder om forebygging av malaria hos reisende» utgitt av Folkehelseinstituttet og revidert 2015 og «Rekommendationer för malariaprofylax 2015» utgitt av Folkhälsomyndigheten i Sverige.

  1. Eksposisjonsprofylakse: Myggstikkprofylakse er viktigst: Om kvelden myggolje/stift (NB! også ankler og føtter), langbukser og lange ermer, om natten impregnerte myggnett og insekticide midler i soverommet, f.eks. pyretroider som finnes i de fleste insektsmidler i aerosolform. Viktig å lukke vinduer og dører før lyset tennes.

  2. Kjemoprofylakse: Ingen profylakse er 100 % effektiv. Hovedformålet med profylaksen er å forhindre dødsfall forårsaket av falciparummalaria, og samtidig unngå flest mulig bivirkninger av legemidlene. De nordiske anbefalingene er noe mer konservative enn de som følges lenger sør i Europa og i USA.

    Ved valg av profylakse bør alltid risiko for malaria sees i relasjon til profylaksens bivirkninger. Til personer som skal oppholde seg i lengre tid i områder med stor risiko for falciparummalaria, er meflokinprofylakse et godt alternativ for dem som tåler midlet. Kombinasjonen atovakvon–proguanil er for tiden det mest aktuelle profylaksemidlet for kortere opphold (turistreiser på 1–4 uker), men må tas daglig og er det dyreste alternativet. Midlet er kontraindisert ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearence < 30 ml/min), under svangerskap og ved amming (se nedenfor). Doksysyklin er et godt alternativ ved langtidsopphold i malariaområder, men har en del bivirkninger (lysdermatitt, kvalme, diaré, gjærsoppinfeksjon) og har en uheldig innvirkning på kroppens normalflora. Kombinasjonen klorokin og proguanil, som tidligere var mye brukt, er nå kun aktuell ved reise til enkelte destinasjoner (se nedenfor).

    Meflokin og doksysyklin virker kun på blodschizontene og skal derfor gis til og med 4 uker etter at man har forlatt malariaendemisk område. Det er anbefalt å starte med meflokin noen uker før avreise for å finne ut om man tåler preparatet. Hvis bivirkninger oppstår, har man da anledning til å skifte til annet legemiddel i tide. Fordi proguanil har sin hovedeffekt på sporozoittene på vei inn i kroppen, før de når leveren og blodet, kan profylakse med atovakvon–proguanil avsluttes 1 uke etter at man har forlatt malariaendemisk område.

    Tablettene skal alltid tas til mat med litt væske for å unngå abdominale bivirkninger. Det er viktig å være klar over at de fleste tilfeller av malaria hos nordmenn skyldes svikt med å ta medisin og ikke at medisinen har sviktet.

    • Kjemoprofylakse til gravide: Gravide som erverver falciparummalaria løper en betydelig risiko for alvorlige komplikasjoner. Om mulig bør gravide derfor unngå å oppholde seg i de mest utsatte malariaområdene. Det finnes nå mye data på bruk av meflokin hos gravide (også under 1. trimester), uten at det er påvist noen overhyppighet av fosterskader eller andre bivirkninger, og amerikanske helsemyndigheter har nylig godkjent bruk av meflokin under hele svangerskapet. Klorokin i kombinasjon med proguanil kan brukes under hele svangerskapet, men gir ikke fullgod beskyttelse mot falciparummalaria. Doksysyklin kan brukes under 1. trimester (før tannanleggene dannes), men er deretter kontraindisert. Pga. manglende erfaring er atovakvon–proguanil kontraindisert under hele svangerskapet.

    • Kjemoprofylakse ved amming: Meflokin og doksysyklin kan brukes ved amming. Konsentrasjonene i brystmelk er ikke tilstrekkelige for å beskytte barnet mot malaria. Atovakvon–proguanil er kontraindisert ved amming.

    • Kjemoprofylakse til små barn: Alternativene for kjemoprofylakse til små barn er begrenset. Meflokin og atovakvon–proguanil anbefales ikke brukt til barn under henholdsvis 5 kg og 11 kg. Doksysyklin er kontraindisert hos barn under 12 år. Barn tåler ofte kjemoprofylakse bedre enn voksne.

    • Kjemoprofylakse til langtidsreisende: Ved langtidsopphold i malariaområder bør man etter beste evne skreddersy malariaprofylaksen. Mange steder er malariasmitten sesongpreget og er høyest under og like etter regntiden. For langtidsreisende kan det da være aktuelt å satse på myggstikkprofylakse hele året og så legge til kjemoprofylakse de månedene når malariasmitten er på topp. Lokalt tilgjengelige legemidler kan inneholde suboptimale mengder aktiv substans, og det anbefales derfor å ta med kjemoprofylakse kjøpt i Norge. Såfremt man tåler legemidlene de første ukene, er både meflokin og doksysyklin trygge å bruke over lang tid. Atovakvon–proguanil er i Norge kun godkjent for bruk inntil 4 uker, mens tilsvarende grense i Storbritannia er 12 måneder, og mangler helt i Sveits og USA.

    • Selvbehandling: Personer som i lengre tid skal oppholde seg i område med risiko for falciparummalaria kan ha behov for selvbehandling. Dette er spesielt aktuelt for de som skal bo på steder der det er lite helsetjenester og for langtidsreisende som velger å bruke kun myggstikkprofylakse. Aktuelle beredskapspakker for selvbehandling er artemeter–lumefantrin, dihydroartemisinin–piperakin eller atovakvon–proguanil, men ikke meflokin pga. bivirkningene. Selvbehandling er bare en nødutvei, og hovedregel bør alltid være å søke medisinsk hjelp så snart som mulig. Etter selvbehandling bør den reisende alltid prøve å få kontakt med lokalt helsevesen.

    • Kjemoprofylakse i ulike geografiske områder:

      1. Midtøsten: Oftest bare aktuelt med myggprofylakse. Viktigste unntak er Afghanistan hvor man ved reise i april–desember bør bruke atovakvon-proguanil, meflokin eller doksysyklin (falciparummalaria), og Yemen hvor klorokin anbefales ved lengre reiser på landsbygda (vivaxmalaria).

      2. Nord-Afrika og det sørlige Afrika. Afrika nord for Sahara og sørligste deler av Afrika er malariafritt. I det sørlige Afrika går malariagrensen gjennom Namibia, Botswana og nordøstlige deler av Sør-Afrika. De nordligste områder av disse landene har malaria spesielt i tiden oktober–juni, og profylakse bør tas på samme måte som ellers i tropiske Afrika. Dette gjelder også Krügerparken og lavlandet i Swaziland. Mauritius, Seychellene og Kap Verde er nesten malariafrie.

      3. Afrika sør for Sahara (unntatt sørligste Afrika): Risikoen for malaria er generelt meget stor og aller størst i Vest-Afrika. Mer enn 90 % av malaria i Afrika forårsakes av Pl. falciparum. I Øst-Afrika er også vivaxmalaria vanlig. Myggstikkprofylakse anbefales til alle reisende, og de fleste vil også trenge kjemoprofylakse. Førstehåndsvalg er meflokin eller atovakvon-proguanil, ev. doksysyklin, og anbefales til alle som skal overnatte i malariaendemiske områder utenom de største byene.

      4. Asia, utenom Sørøst-Asia: Risikoen for malaria er moderat, særlig i de områder som besøkes av turister, og de fleste steder trengs ingen malariaprofylakse utover myggstikkbeskyttelse. Unntakene er Pakistan på grensa mot Afghanistan, i Bangladesh på grensa mot Myanmar, i Bhutan på grensa mot India, i det nordøstlige India (Assam-provinsen) og i nordlige deler av Sri Lanka hvor atovakvon-proguanil eller meflokin, ev. doksysyklin, anbefales (falciparummalaria). Ved langvarig opphold på landsbygda i India (utenom nordøstlige og sørlige deler) samt i det sørlige Pakistan kan man bruke klorokin (vivaxmalaria).

      5. Sørøst-Asia: Risikoen for malaria varierer betydelig, men er generelt sett lav. Ved opphold i større byer og på de fleste badestedene langs kysten av Thailand, Vietnam, Malaysia og Indonesia er det ikke nødvendig med profylakse. I Thailand er behandlingsapparatet vel utbygget, men i flere av nabolandene er tilbudet svært varierende. Multiresistente stammer forekommer i enkelte grenseområder mellom Thailand og Myanmar og Kambodsja, og i slike områder anbefales atovakvon-proguanil eller doksysyklin.

      6. Oseania: Papua New Guinea (+ Irian Jaya), Salomonøyene og Vanuatu har mye falciparummalaria, til dels multiresistent, og profylakse med meflokin, doksysyklin eller atovakvon-proguanil er aktuelt. Store deler av Oseania har derimot ikke malaria.

      7. Sør‑ og Mellom‑Amerika: Store områder er malariafrie. Risikoen for malaria er liten de fleste steder. Chile, Uruguay, Paraguay og Argentina har lite eller ingen malaria. Falciparummalaria forekommer, særlig i nybyggerområder i Amazonas og tilgrensende jungelområder i Bolivia, Colombia og Peru, og i slike områder kan meflokin eller atovakvon-proguanil brukes. Klorokinprofylakse er aktuelt i de fleste land i Sentral-Amerika (inkludert Mexicos kystområder), spesielt i lavlandet.

Aktuelle nettressurser – barn

T1.19.1 Malaria