Norsk legemiddelhåndbok

G5 Bivirkninger og legemiddelovervåking

Publisert: 25.07.2012

Sist endret: 28.01.2013

Kirsten Myhr

Ethvert stoff som kan gi en terapeutisk effekt, kan også gi uønskede effekter. En bivirkning er en skadelig og utilsiktet virkning av et legemiddel som inntreffer ved doser som normalt brukes til mennesker eller dyr med sikte på forebyggende behandling, diagnose, behandling av sykdom eller for å gjenopprette, korrigere eller modifisere fysiologiske funksjoner. Reaksjoner forårsaket av doser utover de som vanligvis anbefales, faller utenfor bivirkningsdefinisjonen og regnes som overdosering. I praksis er ofte grensene uskarpe (Forskrift om legemidler (Legemiddelforskriften) FOR 2009-12-18-1839, kap. 10 Legemiddelovervåking). Etter at et nytt EU-direktiv trådte i kraft 1. juli 2012 ble denne definisjonen for EU- og EØS-land endret slik at den også dekker skadelige og utilsiktede effekter som skyldes legemiddelfeil, feilbruk, misbruk og bruk utenom godkjent indikasjon (Directive 2010/84/EU of the European Parliament and of the Council of 15 December 2010). Bruk utenom godkjent indikasjon vurderes som et særlig risikoområde fordi bivirkningsprofilen ikke er systematisk klarlagt og dosenivå heller ikke alltid er fastlagt. Mange legemidler til barn kommer inn her.

Legemiddelovervåking omfatter overvåking av legemiddelsikkerhet og å forsikre seg om at risikoen ved et legemiddel ikke er større enn fordelene ved behandling – til beste for folkehelsen.

Inndeling av bivirkninger

Vanligvis inndeles bivirkninger i seks hovedtyper:

  1. Forutsigbare. Disse utgjør ca. 80 % av alle bivirkningene. De er i hovedsak doseavhengige og kan forklares ut fra legemidlets virkemekanisme. De er oftest vanlige og kjente ved godkjenningstidspunktet for legemidlet da de som regel er avdekket under de kliniske utprøvingene. Pga. doserelasjon kan de ofte håndteres vha. dosejustering.

    1. Bivirkninger som skyldes for sterk farmakologisk effekt (f.eks. insulinindusert hypoglykemi).

    2. Bivirkninger som skyldes midlets farmakologiske effekt i andre celler/organer enn der den terapeutiske effekten ønskes (f.eks. tremor ved bruk av adrenerge beta-2-agonister).

    3. Bivirkninger som opptrer sekundært til den ønskede effekten (f.eks. soppstomatitt eller diaré etter antimikrobielle midler).

    4. Bivirkninger som trigger underliggende disposisjon (f.eks. statinindusert myopati og nevropati hos pasienter med muskelsykdommer, perifer nevropati m.m.).

  2. Ikke forutsigbare, også kalt idiosynkratiske. Disse skyldes en økt følsomhet hos enkeltindivider overfor et legemiddel, et protein eller et annet stoff. De er oftest doseuavhengige, og så pass sjeldne at de normalt ikke oppdages i preklinisk toksikologisk testing eller vanlige kliniske utprøvinger hvor pasientmaterialet kan være begrenset og selektert. Bivirkningene kan være vanskelige å håndtere.

    1. Bivirkninger som skyldes uvanlig reseptorfølsomhet eller reseptormutasjoner (f.eks. serotonergt syndrom med antidepressiva, venetrombose hos p-pillebrukere med APC-resistens).

    2. Bivirkninger som skyldes spesiell legemiddelmetabolisme (f.eks. forlenget apné forårsaket av nevromuskulære blokkere som følge av genetisk betinget lav pseudokolinesteraseaktivitet).

    3. Bivirkninger som skyldes f.eks. spesiell feno- eller genotype og som fører til økt toksisitet av visse legemidler i biologiske systemer som affiseres av dette. Det kan være etniske forskjeller som gjør enkelte grupper mer utsatt. Eksempler er hemolytisk anemi forårsaket av malariamidlene dapson og primakin hos personer som har glukose-6-fosfatdehydrogenasemangel, økt toksisitet av fluorouracil hos personer med mutasjoner i glukuronideringsenzymer, alvorlige hudreaksjoner av karbamazepin hos Han-kinesere, Hong Kong-kinesere og personer av Thai-opprinnelse.

    4. Immunologiske forhold (f.eks. allergiske reaksjoner ved behandling med penicillin eller andre antimikrobielle midler, hypersensitivitetsreaksjoner under infusjon av TNF-α-hemmere).

  3. Legemiddelbivirkninger som følge av langvarig bruk. Disse bivirkningene er relatert til dose og varighet, kan komme gradvis og øke med vedvarende bruk. Bivirkningene kan være irreversible, dvs. at de ikke går tilbake til tross for avsluttet behandling (f.eks. tardive dyskinesier).

    1. Kroniske organskader (f.eks. analgetikaindusert nefropati og glukokortikoidindusert hudatrofi)

    2. Bivirkninger som skyldes legemiddelindusert funksjonsendring (f.eks. binyrebarkinsuffisiens etter langvarig suppresjon pga. glukokortikoidbehandling)

    3. Legemiddelavhengighet (se )
  4. Senbivirkninger, kan ses etter langvarig bruk og etter at midlet er seponert. De kan også komme først hos neste generasjon (f.eks. kreftutvikling hos kvinner hvis mor brukte dietylstilbøstrol under svangerskapet).

    1. Karsinogenese

    2. Teratogenese (se )
  5. Bivirkninger som følge av seponering. Disse kommer rett etter at legemidlet er seponert, spesielt om legemidlet seponeres brått. Eksempler er opioid- eller benzodiazepinseponeringssyndrom (se G13 Rusmiddelbruk og avhengighetstilstander), antidepressivaindusert seponeringssyndrom, myokardiskemi etter seponering av betablokker.

  6. Uventet terapisvikt. Er vanligvis doserelatert og ofte forårsaket av interaksjoner. Eksempel er inadekvat prevensjonseffekt av p-piller, spesielt om de gis samtidig med enzyminduktor, f.eks. enkelte antiepileptika og tuberkulosemidlet rifampicin.

Bivirkninger som klinisk problem

Bivirkninger kan ramme alle organsystemer, men hud, gastrointestinaltraktus, bloddannende organer, sentralnervesystem, lever og nyrer er hyppigst affisert. Der immunologiske mekanismer er involvert, vil en ofte finne ledsagersymptomer som f.eks. lymfadenopati, feber, artralgi og eosinofili. Feber alene kan i noen tilfeller være legemiddelbivirkning.
De fleste bivirkninger er lette og/eller forbigående og kan dempes eller opphører ved dosereduksjon eller seponering. Men bivirkninger kan også være alvorlige og forårsake livstruende tilstander, dødsfall eller varig mén. Tall fra allmennpraksis tyder på at 2–3 % av pasientene kontakter lege primært pga. bivirkninger. Bivirkninger er rapportert å være årsak til 5–10 % av innleggelsene i indremedisinske avdelinger, også i Norge. Legemiddelbivirkninger kan forårsake flere kliniske sykdomsbilder. Noen er enkle å identifisere (f.eks. hypoglykemi ved insulinbehandling eller hudutslett ved penicillinbehandling), mens andre er svært sjeldne og mistenkes kanskje ikke før sent i forløpet. Enkelte kan også komme etter seponering dersom virkestoffet akkumuleres og skilles langsomt ut (f.eks. amiodaronindusert lungefibrose). Legemiddelbivirkninger kan derfor komplisere vurderingen av sykdomsårsak, alvorlighetsgrad og forløp. Dødelige bivirkninger er dessverre et betydelig problem. En amerikansk undersøkelse har vist at bivirkninger av legemidler er 4.–6. hyppigste dødsårsak i USA, dvs. like hyppig som dødelige lungesykdommer eller uhell, men sjeldnere enn dødelig hjertesykdom, kreft eller slag. En svensk studie fra 2009 viste at dødelige legemiddelbivirkninger er relativt vanlig, og at 25 % kunne vært unngått.

Årsaksforhold
Alle kroppsfremmede stoffer kan gi bivirkninger. Dette gjelder også hjelpestoffer i legemidler (konserveringsmidler, oppløsningsmidler, fargestoffer). 5–10 % av bivirkninger meldt til myndighetene gjelder reseptfrie legemidler. Disse og kosttilskudd og plantebaserte legemidler glemmer pasientene ofte å nevne når de skal informere om hvilke legemidler de bruker.
En bivirkning er en funksjon av individets biologi og stoffets kjemi. Jo sjeldnere reaksjonen er, desto mer sannsynlig er det at den er forårsaket av individets egenart. Forutsigbare bivirkninger (type A, se  ) er en følge av legemidlets virkninger ut fra kjente farmakologiske mekanismer og blir som regel kjent allerede i utprøvingsfasen. For andre typer bivirkninger (type B, se  , C, se  og D, se  ) er situasjonen betydelig vanskeligere, og oftest får vi kunnskap om disse først etter markedsføring og lengre tids bruk. For nye legemidler kan utprøvingstiden være kort og med et begrenset antall inkluderte pasienter. Legemidler som nylig er kommet på markedet, har derfor en langt dårligere kartlagt risikoprofil enn eldre, vel gjennomprøvde midler. Dette legger et større ansvar på den som forskriver legemidlet også når det gjelder å melde bivirkninger.
Det er viktig å huske på at når den norske befolkning nå består av en ikke ubetydelig andel personer av ikke-kaukasisk opprinnelse, vil reaksjoner som skyldes spesiell feno- eller genotype eller polymorfisme i f.eks. CYP-enzymer, kunne forekomme hyppigere enn vi er vant til.
Utover legemidlets farmakologisk-kjemiske egenskaper vil også farmasøytiske forhold, slik som raskt innsettende effekt og dermed høy initial serumkonsentrasjon av tabletter som løses hurtig i magen, kunne forårsake bivirkninger. Dette er mindre uttalt ved bruk av depotformuleringer.
Høy alder og redusert organfunksjon (nyre, lever, hjerte) disponerer for overdosering og konsentrasjonsavhengige bivirkninger. Polyfarmasi gir også økt bivirkningsrisiko. Interaksjoner på reseptor- eller metabolismenivå er hyppig årsak til bivirkninger. Interaksjonsproblematikk er behandlet i eget kapittel. Se G6
Vurdering av bivirkningsrisiko før legemiddelbehandling institueres, er vanskelig. Å gjøre seg kjent med «Forsiktighetsregler» og «Kontraindikasjoner» kan imidlertid være til god hjelp. Relevant pasientinformasjon og årvåkenhet hos helsepersonell er viktig for å identifisere ev. bivirkninger tidligst mulig.
Bivirkningsdiagnostikk

Sikre bivirkningsdiagnoser er ofte vanskelige å stille fordi:

  1. Oppståtte symptomer kan opptre med høy spontan frekvens i tillegg til å kunne være en bivirkning av legemidlet (f.eks. hyperglykemi under behandling med et antihypertensivum).

  2. Placeboreaksjoner forekommer hos opptil 20–40 % (gastrointestinalt ubehag, slapphet, svimmelhet, hodepine m.m.).

  3. Sykdomsbildet sjelden entydig tilsier at det foreligger en bivirkning. Vanligvis kommer bivirkningssymptomene i tillegg til grunnlidelsens symptomer, men bivirkningene kan også være identiske med symptomer fra grunnlidelsen og dermed bli maskert av disse. Det hender også at bivirkninger medfører forverring av den sykdom legemidlet opprinnelig ble gitt for (f.eks. forverring av hjertesvikt pga. en digitalisindusert brady- eller takykardi, forverring av psoriasisartritt pga. TNF-α-hemmer).

  4. Sykdomsmanifestasjonene er svært uvanlige (f.eks. intraabdominal blødning fra leveradenomer forårsaket av østrogenholdige p-piller) eller latenstiden mellom eksposisjon og manifestasjon er lang (f.eks. akutt myelogen levkemi etter behandling med alkylerende cytostatika, kreft hos kvinner hvis mor brukte dietylstilbøstrol under svangerskapet).

Bivirkningsdiagnostikk krever en fullstendig legemiddelanamnese som må omfatte alle legemidler (også kosttilskudd og plantebaserte legemidler), doser, eksposisjonstid, tidligere reaksjoner og tidsrelasjon mellom bruk og symptomdebut, samt utfall av seponering.
Diagnosen må i tillegg baseres på en vurdering av de kliniske manifestasjonene og hvorvidt det dreier seg om en kjent eller ukjent reaksjon. En bivirkning kan komme raskt etter oppstart (anafylaktisk sjokk) eller utvikle seg snikende (nyreskade under gullbehandling, øyeskader under behandling med klorokin), men reaksjoner kan også debutere etter seponering (allergi, svulstutvikling). Serumkonsentrasjonsbestemmelser av legemidler kan være et verdifullt hjelpemiddel også i bivirkningsdiagnostikken, men påvisning av en supraterapeutisk serumkonsentrasjon er ikke et kriterium for en bivirkningsdiagnose.
Provokasjonsforsøk er det sikreste diagnostikum, men kan være risikobetont og skal i slike tilfeller bare foretas i spesielt velbegrunnede situasjoner, under akuttberedskap. Meldinger til RELIS viser at det av og til skjer aksidentell reeksposisjon ved en forglemmelse eller misforståelse.

Hvordan unngå bivirkninger – vurdering av bivirkningsrisiko

Bivirkninger kan ikke unngås helt, men det må være en målsetting å unngå så mange som mulig. Indikasjonsstillingen ved forskrivning, forventet terapeutisk gevinst mot mulig risiko for bivirkninger, bør vurderes nøye.

Det er viktig å

  • spørre pasienten om tidligere reaksjon på legemidler, f.eks. om tidligere allergi.

  • vurdere kontraindikasjoner (f.eks. betareseptorantagonist til en pasient med hjertesvikt eller astma/kols).

  • vurdere muligheten for interaksjon, f.eks. kaliumsparende diuretikum samtidig med et kaliumpreparat, platehemmere samtidig med warfarin, eller NSAID sammen med ACE-hemmer eller angiotensin-II-hemmer.

  • vurdere nytte av farmakogenetiske undersøkelser forut for oppstart av terapi for å optimalisere valg og dosering av legemidler.

  • kontrollere pasienten regelmessig eller som anbefalt i preparatomtalen.

Ved ufarlige, symptomatiske bivirkninger kan behandlingen ofte fortsettes med uendret eller midlertidig lett redusert dose, særlig hvis bivirkningen er lett og forbigående (initial tretthet ved bruk av antihistaminer eller psykofarmaka). I andre situasjoner må dosereduksjon eller seponering vurderes (ortostatisk hypotensjon forårsaket av antihypertensiva). Langsommere opptrapping av dosen ved start av behandlingen (antidepressiva, antiepileptika) kan også redusere risiko for bivirkninger.

Årsaksvurdering

Helsepersonell skal rapportere bivirkninger på mistanke og skal ikke foreta årsaksvurdering. Det gjøres av RELIS. Bivirkningshendelser kan klassifiseres som sikre, sannsynlige, mulige eller usannsynlige. Sikker klassifikasjon benyttes der reeksponering har gitt samme reaksjon og andre faktorer er utelukket. Ved dødsfall vurderes spesielt sannsynligheten for om legemidlet var helt eller delvis årsak til døden, eller om pasienten døde av en ikke-legemiddelrelatert årsak.

Gradering av alvorlighet

Helsepersonell angir bakgrunn for meldingen ved å krysse av på en liste på meldeskjemaet. RELIS graderer bivirkninger i alvorlige og lite alvorlige, og kan til hjelp bruke et internasjonalt verktøy (Medical Dictionary Regulatory Authorities, MedDRA). Alvorlige bivirkninger omfatter de som fører til døden, er livstruende, fører til vedvarende alvorlig nedsatt funksjonsevne eller -kapasitet, fører til sykehusinnleggelse eller forlengelse av sykehusopphold. Denne definisjonen er ikke uten problemer. Innleggelse eller forlenget sykehusopphold kan være et resultat av problemer som ikke er alvorlige i vanlig språkbruk. På den annen side kan potensielt farlige reaksjoner bli så raskt oppdaget og effektivt behandlet at de aldri blir livstruende og ikke etterlater noe mén.

Metoder for kartlegging av bivirkninger

Før et legemiddel blir tatt i klinisk bruk, har det vært utført flere prekliniske toksisitetstester. Deretter skaffes opplysninger til veie om type og forekomst av bivirkninger ved bruk av forskjellige metoder. Kunnskap om metodenes styrke og svakhet er av betydning ved vurdering av data.

Klinisk utprøving
Gjennom kliniske utprøvinger (med gjennomsnittlig 1500 selekterte pasienter), som ligger til grunn for søknad om godkjenning av nye legemidler, karakteriseres bl.a. sikkerhetsprofil, herunder forekomst og type av bivirkninger. Pga. begrensningene i antall og type pasienter som inngår i kliniske utprøvinger, og fordi fokuset er på effekt, er det i første rekke de vanligste bivirkningene som blir karakterisert. Dette er oftest de doseavhengige type A-bivirkningene (se  ), mens sjeldne bivirkninger og senbivirkninger først blir avdekket etter lengre tids klinisk bruk. Svakheten ved kliniske studier er at sammensetningen av pasientmaterialet og betingelsene under utprøvingen ofte er annerledes enn i vanlig klinisk praksis, da pasienter som har økt risiko for bivirkninger (hjerte-, nyre- eller leversvikt, høy eller lav alder, kvinner i fertil alder, flere sykdommer eller annen legemiddelbehandling) oftest utelukkes fra utprøvingene. Selv moderat sjeldne (> 1/1000 til < 1/100) bivirkninger krever store pasientgrupper for å gi pålitelig informasjon om bivirkningsprofil og ev. forskjeller mellom legemidler.
Kohortundersøkelse

En pasientgruppe som får et bestemt legemiddel, identifiseres og sammenlignes i en prospektiv studie med en kontrollgruppe som ikke får dette legemidlet. Metoden kan gi insidens av bivirkninger, men krever store pasientmaterialer og er kostbar.

Kasus-kontroll-undersøkelser

En pasientgruppe med en bestemt hendelse sammenlignes med en kontrollgruppe uten denne hendelsen. Forutgående eksposisjon for legemidler undersøkes retrospektivt. Metoden anvendes for svært sjeldne bivirkninger. Svakheten er usikkerhet mht. hvorvidt gruppene er forskjellige på andre måter enn fravær/nærvær av symptom/sykdom, og hvorvidt det å være affisert skjerper pasientens evne til å huske tidligere legemiddeleksposisjon (recall bias).

Spontanrapportering

I Norge og de fleste andre land som har bivirkningsovervåking, bruker myndighetene et spontanrapporteringssystem. Gjennom dette systemet skal forskrivere eller annet helsepersonell melde, på mistanke, bivirkninger oppstått under vanlig behandling. Fordelen ved metoden er at den kan identifisere spesielle og/eller ukjente reaksjoner på legemidlet som så ev. kan undersøkes nærmere. For å kunne vise at det er en årsakssammenheng, må det meldes så mange tilfeller av samme reaksjon at man, ved å sammenligne med den spontane forekomsten, kan sannsynliggjøre at det foreligger en økt forekomst. Metodens begrensning er at den ikke kan anvendes til beregning av hyppighet, hverken ved sammenligning mellom ulike preparater eller mellom ulike pasientkategorier. I dag meldes til spontanrapporteringssystemet færre enn 5 % av selv meldepliktige bivirkninger, og et mål med bivirkningsarbeidet er å øke rapporteringen. Spontanrapportering kan suppleres med intensivert oppmerksomhet om visse bivirkninger eller pasientgrupper. For pasienter som har opplevd en hypersensitivitetsreaksjon i forbindelse med anestesi, har anestesilegene i Norge et regionalt nettverk, NARA, med eksperter og et kompetansesenter i Bergen for testing (www.nafweb.no). For andre pasienter som har behov for testing, kan RELIS gi informasjon og formidle adresser til kompetansesentra.

Pasientrapportering. Fra 1. mars 2010 kan pasienter rapportere bivirkninger selv. Det foregår elektronisk ved bruk av MinId (www.legemiddelverket.no). Med ny EU-lovgivning skal alle medlemsland ha system for pasientrapportering.
Det er gode erfaringer fra land som har gitt pasienter mulighet til selv å rapportere bivirkninger, som er årsaken til at dette nå er innført i hele EU. Fordi det mottas relativt få meldinger gjennom spontanrapporteringssystemet, vil pasientmeldinger kunne øke antall rapporter, og føre til at signaler om sikkerhetsproblemer fanges opp raskere. To eksempler på nytten av pasientmeldinger har vært oppdagelsen av alvorlige bivirkninger av det antidepressive legemidlet paroksetin (Seroxat) og narkolepsi som bivirkning av influensavaksinen Pandemrix.

Andre metoder

Eksempler på mer spesielle metoder som anvendes, er registrering av hendelser (events) etter forskrivning ved bruk av spesielle skjemaer heftet til reseptblanketten (anvendt i England, jfr. «yellow cards» og «prescription event monitoring»), og kombinasjon av diagnoseregistre og forskrivningsdata (anvendt i Odense, Storbritannia, USA og Canada). Slike metoder kan tidlig reise mistanke om (ukjente) bivirkninger, men kan ikke påvise årsakssammenheng og krever store datamengder.
Det har også blitt mer vanlig at moderne behandling med legemidler med potensiale for alvorlige bivirkninger, som f.eks. biologiske legemidler, overvåkes gjennom terapispesifikke registre. Hittil har slike registre ofte vært opprettet av en enkelt spesialist og uten koordinering med nasjonale og internasjonale registre. Det betyr at bivirkninger har forblitt «interne» og viktig kunnskap er ikke blitt kjent. Nå vurderes det hos oss opprettelse av et nasjonalt kvalitetsregister for biologisk behandling av revmatiske lidelser, og fremtiden vil nok se flere slike.

Bruk av bivirkningskunnskap
Tiden det tar frem til et nytt legemiddel markedsføres blir stadig kortere, kliniske utprøvinger gjøres oftest på et lite (gjennomsnittlig 1500), selektert utvalg av pasienter uten komorbiditet, og som regel er barn og eldre ikke inkludert. Mange nye legemidler representerer nye biologiske prinsipper som gir nye utfordringer. For ca. 50 % av legemidlene oppdages alvorlige bivirkninger først etter registrering, 3 % av legemidlene trekkes tilbake pga. uakseptabel risikoprofil og 10 % får betydelige restriksjoner. Godt kjente eksempler er Vioxx (rofekoksib) og Avandia (rosiglitazon). Vi har begrenset med kunnskap om risikofaktorer og bivirkninger når legemidlet lanseres (se: Kliniske utprøvninger ). Selv om myndighetene krever at produsentene skal følge opp egne legemidler og jevnlig oppdatere informasjonen, er det viktig å opprettholde et uavhengig spontanrapporteringssystem for bivirkninger.
Informasjonen vi kan samle inn fra spontanrapporteringssystemet, sammenholde med andre rapporteringsmåter og analysere, brukes bl.a. til å vurdere om legemidlets nytte-/risikoprofil kan optimaliseres, og om det er forhold som tilsier nye kontraindikasjoner, forsiktighetsregler, bivirkninger og interaksjoner, eller endringer i dosering. Dette vil tas inn i legemidlenes preparatomtaler og på annen måte gjøres kjent for forskrivere og pasienter.
Bivirkningsmeldinger kan også ha som konsekvens at legemidler får betydelige restriksjoner eller tas av markedet. Nettopp fordi det ikke kan utelukkes at legemidler viser seg å ha betydelig risiko, er det viktig at legemiddelovervåkingen er god slik at denne risikoen identifiseres så raskt som mulig. På den måten minimeres risikoen og maksimeres nytten for pasienten.
Melding av bivirkninger

I Norge er det lovbestemt meldeplikt ved mistanke om bivirkninger som:

  1. er dødelige eller livstruende

  2. har gitt varige, alvorlige følger

  3. er nye eller uventede

I tillegg til meldepliktige bivirkninger ønskes meldt:

  • alle bivirkninger av nye legemidler

  • alle bivirkninger av legemidler under særlig overvåking (se www.legemiddelverket.no eller www.relis.no)

  • problemer ved seponering av legemidler

  • reaksjoner pga. overdosering eller feilbruk av reseptfrie legemidler

  • bivirkninger av naturlegemidler og uventede bivirkninger ved generisk bytte

Det er viktig å legge merke til at det skal meldes på mistanke. Rapportering skjer til de regionale legemiddelinformasjonssentrene, se nedenfor, og er et myndighetsansvar som forvaltes av Statens legemiddelverk.

Bivirkningsnemnda er rådgivende til Legemiddelverket i spørsmål som angår bivirkninger av legemidler. Nemnda har fem medlemmer med personlige varamedlemmer fra medisinske og farmasøytiske fagmiljøer. Den møtes ved behov, vanligvis 2–3 ganger per år.

Rapportering
Melding om mistenkt bivirkning av legemiddel, kosttilskudd eller plantebasert legemiddel sendes det regionale legemiddelinformasjonssenteret, RELIS, i den enkelte helseregion. Adresser finnes på meldeskjemaet. Unntak, se nedenfor. Meldeskjema fås fra RELIS (www.relis.no) eller Legemiddelverket (www.legemiddelverket.no). Melding kan også sendes i form av epikrisekopi e.l.
Nytt er at det skal innhentes samtykke fra pasienten med mindre meldingen er anonymisert. Opplysninger om fødselsdato, alder, kjønn og initialer regnes ikke som personidentifiserbare og krever ikke samtykke. Hvis ikke pasienten har gitt samtykke, må meldingen avidentifiseres. Det skjer ved at navn og/eller fødselsnummer, slettes i papirdokumentene før oversendelse til Statens legemiddelverk.
Hensikten med meldeplikten er å få innrapportert mulige alvorlige konsekvenser av legemiddelbruk på et tidligst mulig tidspunkt. Meldeplikten gjelder også om det er mistanke om bivirkning, se Melding av bivirkning .
Bivirkningsmeldingene evalueres og besvares av RELIS og systematiseres deretter i en nasjonal database ved Legemiddelverket. Derfra overføres de til den internasjonale databanken ved WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring i Uppsala, og alvorlige bivirkninger assosiert med legemidler som har europeisk godkjenning, sendes til den europeiske legemiddelmyndigheten (EMA). Det store befolkningsgrunnlaget som sogner til disse systemene, øker sannsynligheten for å oppdage signaler om sjeldne og alvorlige bivirkninger, men systemene er også avhengig av årvåkenhet hos melder. 
Rapportering av vaksinebivirkninger

Melding om uønsket hendelse etter vaksinasjon sendes til SYSVAK, Nasjonalt folkehelseinstitutt (www.fhi.no).

Melding på produkter klassifisert som medisinsk utstyr

Melding om uønsket hendelse på produkter som klassifiseres som medisinsk utstyr, sendes til Enhet for medisinsk utstyr, Helsedirektoratet (www.helsedirektoratet.no). Det er viktig å være klar over at enkelte produkter som tidligere var klassifisert som legemiddel, i dag er klassifisert som medisinsk utstyr (f.eks. implantater med gentamicin).

Melding av kosmetikkbivirkninger

Leger har meldeplikt for kosmetikkbivirkninger. De sendes til Folkehelseinstituttet (www.fhi.no).

Melding om feil bruk av legemidler i sykehus
Med hjemmel i sykehusloven ble det vedtatt å opprette kvalitetsutvalg ved alle sykehus fra 01.01.1994. Dit sendes meldinger om feil bruk av legemidler. Dersom kvalitetsutvalg også får meldinger om bivirkninger, skal disse videresendes til RELIS. Det er ikke avklart hvordan ansvarsforholdene blir etter at EUs nye bivirkningsdefinisjon, som også omfatter feil bruk, trer i kraft, se .
Rapportering av uønskede medisinske hendelser i kliniske utprøvinger
Forskriften om kliniske utprøvinger (endret fra 30.10.2009) gir retningslinjer for rapportering av uønskede medisinske hendelser. Protokollen skal alltid inneholde detaljerte retningslinjer for rapportering. Kliniske utprøvinger har en sponsor som enten er en person, et firma, en institusjon eller en organisasjon, og som er ansvarlig for iverksetting og ledelse av studien. Utprøver er ansvarlig for utførelsen av studien. I forskrift om kliniske utprøvinger er det fastsatt meldeplikt både for utprøver og sponsor. Utprøvers meldeplikt innebærer at utprøver er pliktig til umiddelbart å rapportere til sponsor (eller Legemiddelverket om utprøvingen ikke har kommersiell sponsor) alle alvorlige, uønskede medisinske hendelser som ikke er beskrevet i preparatomtale, utprøvers protokoll eller investigator's brochure (§ 7-1). Sponsors meldeplikt innebærer rapportering av alle mistenkte bivirkninger til Legemiddelverket og regional etisk komité (REK) innen de tidsfrister forskriften setter (§ 7-3). Også alle utprøvere skal orienteres. Se også G19 Klinisk utprøving av legemidler .
Periodiske sikkerhetsoppdateringer

Innehaverne av markedsføringstillatelsene er ifølge Legemiddelforskriften pålagt regelmessig å utarbeide en sikkerhetsoppdatering kalt PSUR (Periodic Safety Update Report) til Legemiddelverket. Denne inneholder en liste over alle rapporterte bivirkninger på verdensbasis på angjeldende legemiddel. PSUR'en inneholder også en presentasjon av gjennomførte og planlagte sikkerhetsundersøkelser samt en litteraturgjennomgang. Innehaveren skal i PSUR'en forholde seg til om det er kommet ny viten som endrer legemidlets sikkerhetsprofil og hvilke konsekvenser det i så fall har. Med nytt EU-regelverk er krav til sikkerhetsoppdateringene endret slik at fokus blir analyse av risiko-/nytteprofil mens liste over meldte bivirkninger utgår. Den nye rapporttypen heter Periodic Benefit-Risk Evaluation Report (PBRER).

Intensivert overvåking av enkelte nye produkter

For enkelte legemidler godkjent i sentral prosedyre kan den europeiske legemiddelmyndigheten, EMA, kreve at innehaver av markedsføringstillatelsen foretar intensivert legemiddelovervåking hos grupper av pasienter i inntil 5 år. Disse legemidlene får en såkalt risikohåndteringsplan (Risk management plan), et sammendrag av planene vil være offentlig tilgjengelig.

Internasjonalt samarbeid

Norge bidrar til og henter data fra den internasjonale bivirkningsdatabasen ved Verdens helseorganisasjons (WHO) senter i Uppsala (WHO-UMC). Dataene kan bare brukes kvalitativt. Fra 1. januar 2000 følger Norge EUs lovgivning på legemiddelområdet. Med ny EU-lovgivning er det opprettet en ny vitenskapelig komité i EMA,«the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee» (PRAC), som består av personer fra alle nasjonale legemiddelmyndigheter, inkludert fra Norge, samt et antall uavhengige eksperter og representanter fra pasientorganisasjoner. EU sikter mot større åpenhet, og referater fra møter i PRAC gjøres tilgjengelig, i tillegg til at det innføres offentlige høringer.

Fra mai 2012 ble EUs nye database, Eudravigilance (www.adrreports.eu/), åpent tilgjengelig og søkbar for både helsepersonell og allmennheten. For norsk versjon, se www.adrreports.eu/NO/index.html

Bivirkningsinformasjon til pasienten

Pasientene bør alltid få informasjon om bivirkninger av de legemidlene de tar. Informasjonen bør helst gis både muntlig og skriftlig og i en form som ikke skremmer unødig. Omfanget og hvordan informasjonen gis, bør ideelt sett tilpasses pasientens ønske om og mottakelighet for informasjon. Det bør så vidt mulig opplyses om risikoen for alvorlige bivirkninger i forhold til forventet terapigevinst. For detaljert informasjon om sjeldne bivirkninger kan øke pasientens bivirkningsfornemmelser og føre til at han kvier seg for å ta viktig medisin. På den annen side kan for lite informasjon om hyppige, forventede bivirkninger medvirke til unødig motvilje eller selvseponering ved forbigående eller uunngåelige bivirkninger. Pasienten bør få informasjon om hvordan bivirkninger kan reduseres eller unngås (f.eks. om samtidig matinntak), og om ubehagelige bivirkninger som er lette, men ufarlige og helst bør tolereres, ikke minst om de vanligvis er forbigående. Informasjon om større risikofaktorer for alvorlige legemiddelassosierte reaksjoner, f.eks. at det er uheldig å ta et ikke-steroid antiinflammatorisk middel (NSAID) for magesmerter etter alkoholinntak, bør også gis. Det er videre viktig å informere om tidlige symptomer på alvorlige bivirkninger hvor det er helt nødvendig at pasienten snarest avslutter behandlingen (astmaanfall etter påbegynt betareseptorantagonistmedikasjon, feber og halsesyke som symptom på agranulocytose etter antityreoide preparater, angioødem på ACE-hemmer eller AT-II-antagonist, kvalme og diaré som tegn på overdosering av metformin) eller kontakter lege.

Informasjon om bivirkninger beregnet på pasienter. Pakningsvedlegg beregnet på pasienten er påbudt i EU, og Norge følger EU på legemiddelområdet. Disse vil inneholde bivirkningsinformasjon. Dessverre kan informasjonen variere mellom preparater med samme virkestoff og også avvike fra den informasjonen legen oftest benytter (f.eks. Felleskatalogen). Informasjonen i Felleskatalogen og pakningsvedlegget er dessverre heller ikke tilstrekkelig informativ.

Erstatning ved legemiddelskader

I tilfeller med bivirkninger av alvorlig eller langvarig art og store konsekvenser for pasienten, kan spørsmål om erstatning bli reist. Krav om erstatning kan fremmes på ulike måter:

  • Rettslig krav. Krav om erstatning kan reises rettslig. Man må bevise at skaden var forårsaket av legemidlet, samt at det var utvist feil (uaktsomhet) fra legens side (feil indikasjonsstilling eller dosering, manglende hensyn til forsiktighetsregler eller kontraindikasjon, manglende informasjon til pasienten) eller produsentens side (feil ved preparatet). Denne veien er tid- og ressurskrevende, og med relativt små muligheter til å oppnå erstatning.

  • Billighetserstatning fra Staten. Betingelsene for å oppnå billighetserstatning er at plagsom behandling er gitt urettmessig.

  • Erstatningsordning basert på objektivt ansvar. 1. juli 1989 trådte loven om produktansvar i kraft. Kapittel 3 i loven omfatter legemiddelskader (Særregler om legemiddelansvaret). Legemiddelskader inntruffet etter nevnte tidspunkt, kan bli gjenstand for erstatning fra Legemiddelforsikringen såfremt vilkårene er oppfylt. Erstatning gis uten hensyn til om produsent, importør eller lege har skyld i skaden (objektivt ansvar). Ordningen omfatter både rutinebehandling (legemiddelskade) og kliniske legemiddelutprøvinger (forsøksskade). Krav om erstatning må reises til Legemiddelforsikringspoolen eller medlem av Legemiddelansvarsforeningen og vil bli behandlet av Norsk Pasientskadeerstatning (Postboks 3, St. Olavs plass, 0130 OSLO, www.npe.no). Mulighetene til å oppnå erstatning gjennom denne ordningen er betydelig større enn via rettslig krav, så fremt det ikke ansees rimelig at pasienten ut fra en helhetsvurdering av sykdommens alvorlighetsgrad, bærer risikoen selv. Leger og annet helsepersonell bør opplyse pasienter med alvorlige bivirkninger om denne mulighet til erstatning.

Kilder
Bivirkninger

G5 Bivirkninger og legemiddelovervåking