Se også

Se også kapittel ….

Generelt

Genetisk betinget farmakokinetisk og farmakodynamisk variasjon mellom individer er dokumentert for en rekke enzymer, transportproteiner og reseptorer. Farmakogenetisk analyse kan være aktuelt hvis det er avvikende behandlingsrespons, f.eks. uttalte bivirkninger eller toksisitet ved normal dosering, terapisvikt tross høye doser og uvanlig sammenheng mellom dosering og målte konsentrasjoner. Hvis en avvikende genotype er identifisert, kan dette ha prediktiv verdi også når det gjelder metabolisme/effekt av andre legemidler som omsettes via samme enzym. 

De viktigste CYP-ene som deltar i legemiddelmetabolisme er CYP3A4/CYP3A5, CYP2D6, CYP2C9 og CYP2C19. Polymorfismer som gir både manglende, redusert og økt enzymaktivitet finnes for flere av disse CYP-enzymene. Individer som er homozygote for defekt enzymvariant (manglende enzymaktivitet) metaboliserer legemidler langsommere enn heterozygote med kun ett defekt variant-allel (redusert enzymaktivitet), mens individer som er homozygote for den normale varianten (normal enzymaktivitet) metaboliserer raskere. I tillegg kan genetisk betinget økt enzymmengde forekomme pga. genmultiplikasjon (f.eks. flere enn to genkopier av CYP2D6) eller forandring i promoter som gir ultrarask metabolisme (økt enzymaktivitet), f.eks. CYP2C19*17/*17. 

Polymorfismer i CYP2D6 kan bl.a. ha betydning for metabolisme av flere psykofarmaka og adrenerge betareseptorantagonister, samt aktivering av prodrugs som kodein. Polymorfismer i CYP2C9 påvirker metabolisme og dosebehov av bl.a. warfarin (se under). Polymorfismer i CYP2C19 kan påvirke metabolismen av flere antidepressiva og aktivering av platehemmeren klopidogrel. 

Ofte brukes flere legemidler i behandling av en og samme lidelse (psykiske lidelser, hjertesykdom, epilepsi), og mange pasienter får legemidler for flere sykdommer. Enkelte legemidler er særlig gjenstand for farmakokinetiske interaksjoner. Dette kan skyldes at legemidlet påvirker enzymer som er involvert i legemiddelmetabolismen. Enzymhemning eller enzyminduksjon er antagelig de hyppigste årsakene til farmakokinetiske interaksjoner. Enzymhemning gir en raskt innsettende effekt, mens enzyminduksjon skjer gradvis, ofte over uker. Enzyminduksjon (f.eks. etanol, antiepileptika) øker enzymmengden og reduserer dermed legemiddelkonsentrasjonen for aktuelle legemidler og motsatt effekt for prodrugs (se kapittel G6 Interaksjoner).

Farmakodynamisk variasjon kan også være stor. Et eksempel som illustrerer dette, er variasjon i dosebehovet for warfarin under antikoagulasjonsbehandling. Dette skyldes bl.a. genetisk betinget variasjon i angrepspunktet, vitamin K-epoksydreduktase kompleks 1 (VKORC1). Enzymet er avgjørende for aktivering av vitamin K og karboksylering av koagulasjonsfaktorer. Det finnes per i dag flere genetiske varianter av VKORC1 som predikerer både lavere og høyere dosebehov av warfarin enn normalt. Den aktive formen av warfarin, (S)-warfarin, omsettes via CYP2C9. Ved warfarinbehandling kan genotyping av både CYP2C9 og VKORC1 anbefales da en ugunstig kombinasjon av polymorfismer i genene for disse to proteinene kan gi behov for en betydelig endret dosering av warfarin.

Analyse og tolkning

Farmakogenetiske analyser kan enten utføres før legemiddelbehandlingen starter eller underveis ved mistanke om f.eks. terapisvikt eller bivirkninger.

Genotyping av legemiddelmetaboliserende enzymer (f.eks. CYP-enzymer) kan bidra til å kartlegge farmakokinetisk variabilitet hos den enkelte pasienten og kan være et viktig supplement til legemiddelanalyser og tolkningen av slike resultater. ”CYP-screening” innebærer vanligvis analyse av kjente defekte genotyper av CYP2D6, CYP2C19 og CYP2C9, samt CYP3A5/3A4, CYP1A2, CYP2B6. Det er nå mulig å foreta genotyping på en rekke legemiddelmetaboliserende enzymer i tillegg til CYP-enzymene, som glukuroniderende enzymer (UGT-enzymer) og TPMT (tiopurintransferase, se L18.1.1 Azatioprin) flere steder i Norge. Se kapittel G6 Interaksjoner.

Tester for påvisning av polymorfismer i gener som koder for enzymer, transportproteiner og reseptorer som har betydning for farmakodynamisk variabilitet blir i økende grad tilgjengelig. Ved warfarinutredning anbefales å genotype VKORC1 (se over). Andre eksempler er polymorfisme i gen som koder for reopptak av serotonin i nevroner (serotonintransporter) og polymorfisme i gen som koder for μ-opioidreseptor. Det finnes også rapporter om polymorfismer i gen som koder for andre reseptorer som f.eks. beta-1-adrenoceptorer og beta-2-adrenoceptorer. Den kliniske betydningen av disse polymorfismene er ikke sikker. Informasjon fra slike tester kan være et viktig supplement til legemiddelanalyser i arbeidet med å individualisere legemiddelbehandling. 

Begrensninger og forutsetninger

Repertoar over tilgjengelige analyser og allelvarianter kan variere mellom laboratorier. Påviste polymorfismer kan gi en indikasjon om økt risiko for bivirkninger og/eller endret klinisk effekt. Effekt vil imidlertid kunne variere fra pasient til pasient. For noen polymorfismer, er den kliniske betydningen ikke fastslått. Det kan være nyttig å se og vurdere farmakogenetikksvaret i lys av serumkonsentrasjonsmålinger av det aktuelle legemidlet (TDM).