Enkeltdosebehandling

Den plasmakonsentrasjonen som oppnås i det systemiske kretsløp (veneblod) etter en enkelt dose legemiddel vil avhenge av hvor raskt absorpsjonen skjer, hvor komplett absorpsjonen er, graden av førstepassasjemetabolisme, hvor raskt distribusjon (og ev. eliminasjon) skjer og hvor stort distribusjonsvolumet er. Dersom absorpsjonen skjer hurtig, vil man få en tidlig og høy plasmakonsentrasjonstopp (absorpsjonstoppen). Dersom distribusjonen skjer raskt, vil plasmakonsentrasjonen falle hurtig etter at legemidlet er absorbert. Dette gjelder også ved en intravenøs enkeltdose, hvor man unngår absorpsjonstrinnet og førstepassasjemetabolismen. For legemidler som har uttalt distribusjonsfase og hvor høye konsentrasjoner kan gi alvorlige bivirkninger, må dosen ved injeksjon/infusjon gis over lengre tid. Dette er grunnen til at legemidler som teofyllin og digoksin bør injiseres svært langsomt hvis de gis intravenøst (over minst 5 minutter).

Når distribusjonsprosessen er avsluttet, vil konsentrasjonen falle med en gitt halveringstid dersom eliminasjonsprosessen ikke er mettet. Ved enkeltdose av et gitt legemiddel er det altså dosestørrelse, administrasjonsvei (biologisk tilgjengelighet), distribusjonsvolum, og ved intravenøs dosering også den tiden som brukes til injeksjon, som bestemmer plasmakonsentrasjonen.

Gjentatt dosering

Når man gjentar doseringen av et legemiddel med faste doser og intervaller før det er eliminert fra kroppen, vil plasmakonsentrasjonen øke inntil den mengden legemiddel som tilføres, tilsvarer den mengden legemiddel som elimineres, se G2.4. Den gjennomsnittlige likevektskonsentrasjonen av legemidlet (konsentrasjonen i steady state, C_ss) i et doseringsintervall (T = tidsrommet mellom to påfølgende doser) er bestemt av mengden legemiddel tilgjengelig for systemkretsløpet, dvs. dosestørrelse (D) og biologisk tilgjengelighet (F), samt totalclearance (kroppens totale evne til å eliminere legemidlet, Cl_T). Man har da følgende ligning:

$C_{SS}=F\times \frac{D}{T}\times \frac{1}{{\mathrm{Cl}}_T}$

Ligningen innebærer at så lenge førsteordenskinetikk for eliminasjonsprosessen gjelder (dvs. at clerarence er konstant uavhengig av plasmakonsentrajonen av legemidlet), er det gjennomsnittlige likevektsnivået i plasma proporsjonalt med døgndosen. En dobling av døgndosen vil dermed fordoble likevektsnivået. Dette prinspippet kan benyttes ved dosejustering ut fra målte plasmakonsentrasjoner … og gjelder for den enkelte pasient så lenge totalclearance er konstant, dvs. at den kliniske tilstanden ikke forandrer seg mht. f.eks. lever-, nyre- og hjertefunksjon. Clearance vil kunne reduseres ved en organsvikt. En redusert clearance gir en økning av likevektskonsentrasjonen (jfr. formelen foran) og en økning i halveringstiden. Dersom clearance øker, f.eks. som følge av induksjon av metaboliserende enzymer i leveren, vil dette føre til et fall i likevektskonsentrasjonen og en kortere halveringstid. Siden likevektskonsentrasjonen er omvendt proporsjonal med clearance, vil f.eks. konsentrasjonen øke til det dobbelte når clearance synker til halvparten og vice versa.

Ved gjentatt dosering vil plasmakonsentrasjonen være avhengig av dosestørrelse, doseintervall, administrasjonsvei (biologisk tilgjengelighet) og kroppens eliminasjonskapasitet for det enkelte legemiddel.

Halveringstidens betydning for dosering

Halveringstiden i plasma beskriver hvor raskt legemiddelkonsentrasjonen faller, og kan ha vesentlig betydning for hvor hyppig man må dosere. For enkelte legemidler bør konsentrasjonen ligge innenfor et lite område i hele doseringsintervallet for å unngå toksiske bivirkninger på den ene side, og hindre at den terapeutiske effekten blir for liten på den annen side. Jo raskere konsentrasjonen faller, desto hyppigere må derfor doseringen skje. Oftest er halveringstiden i eliminasjonsfasen viktigst, men for legemidler med lang halveringstid i eliminasjonsfasen og uttalt distribusjonsfase, kan det bli halveringstiden i distribusjonsfasen som blir avgjørende for hvor hyppig legemidlet må doseres. Depottabletter med langsommere frigjøring av aktiv substans gir en langvarig absorpsjonsfase og en flatere plasmakonsentrasjonskurve, noe som tillater sjeldnere dosering. Forlengelse av halveringstiden for eliminasjon ved lav totalclearance av legemidlet (leversvikt, nyresvikt, hjertesvikt eller langsom eliminasjon av annen årsak) tillater også lengre tid mellom enkeltdosene. Ved lav totalclearance må den totale døgndose reduseres tilsvarende. Praktiske hensyn bør avgjøre om dette skal skje ved forlengelse av doseintervallet eller reduksjon i enkeltdosens størrelse.

En fordel med legemidler med kort halveringstid er at det går raskt (5 ganger halveringstiden i eliminasjonsfasen) før det oppnås likevektskonsentrasjon i plasma; ulempen er at midlene må doseres ofte, kanskje mange ganger daglig eller i verste fall må gis som kontinuerlig intravenøs infusjon. Fordelen med et legemiddel med lang halveringstid er at midlet gjerne kan doseres én gang daglig eller sjeldnere, og at det spiller liten rolle hvis pasienten en gang glemmer sin daglige dose. Ulempen er at det tar lang tid (5 ganger halveringstiden) før man når likevektskonsentrasjonen og at bivirkninger og risikoen for interaksjoner kan vedvare i lang tid (i prinsipp inntil 5 ganger halveringstiden) etter seponering.

Dosering av legemidler med metningskinetikk

For legemidler med metningskinetikk er forholdet mellom døgndose og likevektsnivå mer komplisert. Økende konsentrasjon gir økende metning av eliminasjonsprosessen, slik at totalclearance avtar og likevektsnivået øker mer enn proporsjonalt med økningen i døgndose, se G2.5. En fordobling av døgndosen vil derfor gi mer enn en fordobling av likevektsnivået. Det innebærer også at hvis denne dosen overskrider kroppens totale eliminasjonskapasitet, vil akkumulasjon fortsette uten at likevektsnivået kan nås. Dosejustering for fenytoin, som metaboliseres med økende metningsgrad ved økende konsentrasjon innenfor det terapeutiske område, krever derfor hyppige serumkonsentrasjonsmålinger og små doseforandringer ved innstilling.

Bruk av metningsdose

Tiden til man oppnår likevektsnivå er bestemt av halveringstiden i eliminasjonsfasen, slik at likevektsnivå nås etter 5 ganger halveringstiden. For legemidler med lang halveringstid, f.eks. amiodaron (halveringstid 1–2 måneder) vil det derfor ta lang tid (5–10 måneder) før likevektsnivået oppnås, hvis man starter med antatt vedlikeholdsdose. Dette vil medføre svært lave og lite effektive konsentrasjoner i starten av behandlingen. Hvis det ansees påkrevet med full effekt allerede fra de første dagene, kan en metningsdose gis initialt, se …, slik at tilnærmet konsentrasjon i området for det ønskelige likevektsnivået nås raskt. Metningsdosens størrelse bestemmes av distribusjonsvolumet, biologisk tilgjengelighet og ønsket plasmakonsentrasjon (som for enkeltdose). For noen legemidler bør metningsdosen fordeles over flere doseringstilfeller for å unngå initiale bivirkninger.

Måling av legemiddelkonsentrasjon ved gjentatt dosering/kontinuerlig behandling

Konsentrasjonsmåling er ofte nyttig for legemidler med smalt terapeutisk område. Som hovedregel venter man til likevekt er oppnådd (dvs. 5 ganger halveringstiden i eliminasjonsfasen) før konsentrasjon måles. Ved mistanke om at det er oppstått konsentrasjonsavhengige bivirkninger tidlig under behandlingen, kan imidlertid serumkonsentrasjonen måles umiddelbart. For legemidler med liten terapeutisk bredde og stor variasjon i forholdet mellom dose og effekt (pga. stor variasjon i kinetikk) er konsentrasjonsbestemmelse et nyttig verktøy i tillegg til den kliniske vurderingen. Konsentrasjonsmåling er nødvendig når kliniske parametre er lite egnet til å styre doseringen (f.eks. antiepileptika) eller ved bruk av toksiske legemidler (f.eks. aminoglykosider). Det terapeutiske området angir oftest konsentrasjonen i slutten av et doseringsintervall (bunnkonsentrasjon, «trough»). Absorpsjon og distribusjon vil da som regel være avsluttet, og legemidlet vil være i distribusjonslikevekt, dvs. at den frie, virksomme konsentrasjonen i plasma og i vevene er konstant (figur G2.6). For rutinekontroll eller ved mistanke om underdosering eller manglende compliance skal blodprøven som hovedregel tas i slutten av doseintervallet.