G23.5 Hvordan vurderer man miljørisiko

Veileder for miljørisiko av legemidler

I 2024 utga det europeiske legemiddelbyrået (EMA European Medicines Agency) en oppdatert veileder om hvordan miljørisikovurderinger av legemidler skal gjøres. Dette var en oppdatering fra den første veilederen som kom i 2006. Miljørisikovurderinger kreves for markedsføringstillatelse av nye legemidler. Regelverket gjelder kun for nye legemidler/virkestoffer. En miljørisikovurdering av legemidler som har vært lenge i bruk kreves ikke automatisk, og derfor mangler data for en rekke eksisterende legemidler. 

Dersom miljøkonsentrasjoner ventes å øke på grunn av nye indikasjoner, økt maksimaldose eller lignende må eksisterende miljørisikovurdering oppdateres. I tillegg til de vanlige testene som beskrives senere i kapittelet, skal det tas spesielle hensyn til noen grupper legemidler som er enten a) hormonhemmende/hormonhemmere, b) antibakterielle, eller c) antiparasittmidler. Det er økte krav til dokumentasjon av fysisk-kjemiske egenskaper til legemiddelet (vannløselighet, fettløselighet, m.m.) sammenlignet med tidligere veileder fra 2006. Hvilke toksikologiske tester som skal gjennomføres er utvidet, samt at det kreves tester av nedbrytbarhet.   

Giftighet av legemidler

Siden det aller meste av legemidler etter hvert havner i vann, er har det vært vanlig å bedømme giftigheten av legemidlet overfor vannlevende organismer. I den nye veilederen til miljørisikovurdering er det også krav om giftighetstester for sedimentlevende organismer og organismer i slam som brukes i biologiske rensetrinn for avløpsvann.

Legemidler tilføres miljøet hele tiden via avløpsvannet. Dette betyr at langtidsvirkninger ved lave konsentrasjoner er viktigere enn akutt giftighet ved høyere konsentrasjoner over kort tid. I det nye regelverket for miljørisikovurdering av legemidler i EU, utarbeidet av EMA, skal alle giftighetstestene være på kroniske effekter, det vil si at de testes over en lengre del av organismenes livsløp. Det er også et krav at giftighetstester gjøres på flere typer organismer fra minst tre trofiske nivåer (dvs. ulik plassering i næringskjeden). Det er vanlig å benytte alger, vannlopper (dafnier) og fisk i disse testene. Det er bare alvorlige effekter på organismer som undersøkes. Med det menes effekter som kan gi utslag på populasjonsnivå. Etter regelverket skal det gjennomføres en bestemmelse av veksthemning på alger, en reproduksjonstest på vannlopper samt en giftighetstest på et tidlig livsstadium av fisk (tidlige livsstadier av fisk er mer sårbare enn voksne individer). 

Et vanlig utgangspunkt er å finne den høyeste konsentrasjonen av legemidlet i vann som forventes å ikke gi negative konsekvenser for organismene. Denne konsentrasjonen kalles PNEC («Predicted No Effect Concentration», konsentrasjon av legemiddel i vann som regnes som sikker for vannlevende organismer). Giftighetstestene er internasjonalt standardiserte, og gjennomføres i laboratorier med strenge krav til kvalitetssikring. PNEC-konsentrasjonen til et legemiddel sammenlignes deretter med den konsentrasjonen som man forventer å finne i vannforekomster.  Konsentrasjonen som forventes å finnes i miljøet kalles PEC ("Predicted Environmental Concentration", forventet (legemiddel)konsentrasjon i vann. Konsentrasjonen av legemidler i miljøet kan estimeres på bakgrunn av volum av legemiddelforbruk og vannforbruk. Se ….

Det er vanlig å sette opp følgende forhold mellom de to konsentrasjonene:

Forventet legemiddelkonsentrasjon i vann / Kons. av legemiddel i vann som regnes som sikker for vannlevende organismer = (PEC / PNEC).

Dersom brøken er mindre enn 1, vil det si at forventet legemiddelkonsentrasjon er lavere enn den konsentrasjonen som kan gi negative effekter på organismer i vann (PEC < PNEC). Jo mindre brøken er, desto bedre, som betyr mindre effekt forventes legemidlet å ha i miljøet. Dersom brøken er større eller lik 1, betyr det at konsentrasjonen i vann er høyere enn eller lik som den konsentrasjonen som regnes som sikker (ikke giftig) for organismer i vann. Ved slike konsentrasjoner kan det forekomme en uønsket effekt på vannlevende organismer. Jo høyere brøken er, desto høyere er risikoen for miljøeffekter.

Nedbrytning av legemidler i miljøet

Legemidler kan brytes ned i naturen på ulike måter. Biologisk nedbrytning skjer ved hjelp av mikroorganismer i vann og jord. Ikke-biologisk nedbrytning skjer ved hjelp av kjemiske reaksjoner eller av sollys. I likhet med giftighetstester, finnes det standardiserte laboratorietester for nedbrytbarheten av ulike forbindelser. Det finnes ulike klassifiseringer av nedbrytbarhet, i mange av testene vil det oppgis en halveringstid. 

Det er viktig å presisere at nedbrytning er noe annet enn omdanning (metabolisering). Nedbrytning er en fullstendig nedbrytning til mineraler (for eksempel CO2 eller NO2). En omdanning til en metabolitt kan være omdanning til et mer eller mindre giftig stoff. Bakterier i avløpsvann eller renseanlegg kan tilbakedanne metabolitter av legemidler til det opprinnelige legemiddelet. Man ser derfor noen ganger høyere konsentrasjoner av legemidler i vann ut fra renseanlegg enn inn til renseanlegg på grunn av tilbakedannelse av legemiddelmetabolitter. 

Stoffer som inneholder halogener (fluor, klor, brom eller jod) bruker ofte lenger tid på å brytes ned enn andre stoffer. Dette er fordi bindingen mellom karbon og halogenene er sterkere enn andre bindinger, og den en sterkeste bindingen i organiske molekyler er den mellom fluor og karbon (O’Hagan, 2008). Halogenerte legemidler kan representere et miljøproblem siden nedbrytningstiden vil være lenger enn ikke-halogenerte tilsvarende stoffer. 

Bioakkumulering av legemidler

Det er ofte vanskelig for organismer å skille ut stoffer som lagres i fettvev. Konsekvensen er at stoffene akkumuleres. Dette kan gjenta seg oppover i næringskjeden og være alvorlig for organismer på toppen av næringskjeden. For enkelte miljøgifter er det påvist svært høye konsentrasjoner i topp-predatorer. Mest kjent er de høye nivåene av miljøgifter i isbjørn. På samme måte som for nedbrytbarhet, finnes det tester for potensialet for bioakkumulering.

Den svenske modellen – miljøklassifisering av legemidler i Sverige

Sverige var et av pionerlandene for vurdering av miljøaspektet ved bruk av legemidler, og var det første landet som innførte en frivillig miljøklassifisering av legemidler. Klassifiseringen er presentert på internettsiden www.fass.se. Bak denne nettsiden står Läkemedelsindustriföreningens Service AB, (LIF), som er bransjeorganisasjonen for forskende legemiddelforetak i Sverige. Miljøinformasjonen på sidene til www.fass.se bygger på data fra legemiddelindustrien. I 2005 ble de første dataene publisert, og nå har legemidlene under alle ATC-kodene gjennomgått en miljøklassifisering. På nettsidene til fass.se kan man finne informasjon om hvordan ulike legemidler er miljøklassifisert, og hvilke grenser de har for de ulike klassifiseringene. Nye publiserte data blir årlig gjennomgått av IVL (Svenska Miljöinstutet). Deres siste gjennomgang av miljøklassifiseringer i 2022 er nylig publisert (Hallberg & Boll, 2024) og gjaldt 356 legemidler. Siden disse dataene bare gjelder miljøklassifiseringer publisert i 2022, beskriver vi under en oppsummering gjort i 2015 av alle daværende legemidler på det svenske markedet (Mattson, 2015). 

Alle miljørisikovurderinger er bygget på forholdet mellom PEC/PNEC. Det er viktig å huske at PEC (forventet legemiddelkonsentrasjon i vann) kan være litt forskjellig i Sverige og i Norge, ettersom legemiddelforbruket ikke er likt i Sverige og i Norge. Konsentrasjonen som regnes som sikker for vannlevende organismer (PNEC), vil selvfølgelig være den samme i Norge og i Sverige.

En gjennomgang i 2015 av miljørisiko for 833 legemidler viste at:

  • 387 (46%) er unntatt fra miljøriskovurdering siden de regnes som ufarlige for miljøet (vitaminer, naturlige stoffer osv.) 

  • 159 hadde ubetydelig miljørisiko (PEC/PNEC ≤ 0.1) 

  • 25 hadde lav miljørisiko (0,1 < PEC/PNEC ≤ 1) 

  • 10 hadde moderat miljørisiko (1 < PEC/PNEC ≤ 10) 

  • Ingen legemidler hadde høy miljørisiko (PEC/PNEC > 10) 

  • Ett legemiddel hadde miljøfarlige egenskaper (PBT og svært persistent og svært bioakkumulerbar) 

  • 58 manglet toksisitetsdata 

  • 193 manglet data 

Hvis vi ser nærmere på bioakkumlerbarhet for legemidler som ikke var unntatt miljørisikovurdering fantes data for 358 av legemidlene mens 87 legemidler ikke hadde data. Av de undersøkte legemidlene viste 320 (89%) lite potensial for bioakkumulering, mens 38 (18 %) viste et potensial for bioakkumulering og 1 legemiddel var svært bioakkumulerbart. Legemidler er ofte designet for å være vannløselige for å øke transport i kroppen, slik at dette er ikke uventet. 

For nedbrytbarhet fantes data for 221 legemidler, mens det manglet for 224. Av de undersøkte legemidlene var 23 (10%) nedbrytbare, 44 (20%) ble brutt ned sakte, mens 154 (70%) var potensielt persistente. Dette betyr at en stor andel av virkestoffene, nesten 90 %, er bare litt nedbrytbare eller persistente. Dette viser at det er mangel på nedbrytbarhet som er hovedproblemet med tanke på PBT-egenskapene.