G23.6 Risikovurdering av legemidler i Norge

Risikovurdering av legemidler i Norge

Den første risikovurdering av 11 legemidler i Norge ble gjort gjennom et samarbeid mellom NIVA og FHI i 2006 på oppdrag fra Miljødirektoratet og senere publisert (Grung et al., 2008). I 2023 ble det igjen publisert en miljørisiko for 208 legemidler for perioden 2016-2019 (Welch et al.,2023) basert på data fra FHI. En oppsummering av fremgangsmåten er beskrevet her for å gjøre leseren kjent med hvordan slike miljørisikovurderinger gjøres. PBT-egenskapene til utvalget av virkestoff ble gjennomgått, og en oversikt over hvilke virkestoff som ble risikovurdert, er gjengitt i Tabell 2, se G23.1 Tabell 2: Beregning av miljøkonsentrasjoner (PEC) av utvalgte legemidler for norske forhold. Et utdrag av de 20 legemidlene som hadde høyest risiko for miljø er vist i Tabell 2. Miljødata for legemidlene i denne studien ble i stor grad hentet fra fass.se og felleskatalogen.no. Fremdeles har ikke Felleskatalogen eller fass.se miljødata for alle legemidler, men tilgjengeligheten representerer et stort fremskritt for synlighet av miljørisiko av legemidler.

Beregning av PEC

Legemidler havner i avløpsvann, og enkelt sagt vil den mengden legemiddel hver person har inntatt (og utskilt) fortynnes av den mengden vann som hver person bruker (til å skylle ned i toalettet, til dusjing, vasking osv.). Konsentrasjonen i vann for landet som helhet kan derfor beregnes ved å summere det totale forbruket av et legemiddel i løpet av et år og dividere med befolkningens vannforbruk (= mengden avløpsvann) i løpet av samme tidsperiode. I avløpssystemet fortynnes vanligvis konsentrasjonen noe, og vanligvis regner vi med at fortynningsgraden er på 10. Dette er en etablert vitenskapelig metode for å estimere miljøkonsentrasjoner, men er selvfølgelig en forenkling av virkeligheten. Ifølge Statistisk sentralbyrå var vannforbruket i 2023 168 L/person/dag. PEC av de 20 legemidlene er vist i Tabell 2. Beregnet konsentrasjon varierte mellom 0.0066 µg/L til 860 µg/L. De to legemidlene med høyest beregnet konsentrasjon var paracetamol og ibuprofen som er legemidler som det brukes mye av, og som utgjør mye i vekt.  

Det er en rekke antagelser som ligger til grunn for å beregne en miljøkonsentrasjon på denne måten, bl.a. at alt legemiddel som er solgt, blir brukt og at mengden forbrukt legemiddel fordeler seg jevnt over året og i befolkningen. De estimerte miljøkonsentrasjonene som er oppgitt her, må mest sannsynlig regnes som maksimumskonsentrasjoner siden vi ikke har inkludert metabolisme eller nedbrytning i disse estimatene. En annen usikkerhet er at vi ikke har oversikt over mengden ubrukte legemidler som leveres tilbake til apotekene for destruksjon. Disse legemidlene havner ikke i miljøet, og skal derfor ikke regnes med.  

Toksisitetsdata

Gruppen med legemidler som hadde lavest PNEC var østrogener som brukes blant annet som prevensjonsmidler. I Tabell 2 er 7 av legemidlene østrogener med svært lave PNEC fra 0.0001 µg/L til 0.23 µg/L. Østrogener er hormoner som brukes som signalstoff av mange organismer. I fisk kan østrogen feste seg til bindingsseter/reseptorer i flere organer som lever, reseptorer på eggstokkene, i hypofysen og i hypothalamus, og innvirker derfor på mange endokrine systemer der balansen ofte er svært finjustert (Maes, 2011). Endret reproduktivitet i fisk nedstrøms avløpsvann ble observert i 1994. Effekten ble knyttet til østrogener i avløpsvannet. 

Hormonforstyrrende stoffer er et viktig tema i lovgivingen rundt kjemikaliebruk. I 2023 kom det tre nye fareklasser for hormonforstyrrende stoffer inn i CLP-forskriften (Forskrift om klassifisering, merking og emballering av stoffer og stoffblandinger). 

En følsom og mye brukt biomarkør for eksponering av østrogen i fisk, er induksjon av genet som koder for vitellogenin, et protein som finnes i eggeplomme fra hunnfisk. All fisk har genet som uttrykker vitellogenin, men hannfisk og fisk som ikke er kjønnsmoden vil ikke produsere vitellogenin så lenge de ikke blir eksponert for østrogener. Imidlertid kan proteinet påvises også hos hannfisk og juvenile fisk som har vært eksponert for østrogener. Det er også observert andre effekter på fisk enn induksjon av vitellogenin, for eksempel induksjon av vitellogenin i plasma, endring av kjønnsfordeling (økt antall hunner), fravær av sædceller, histologiske endringer av gonader, redusert antall egg/hunnfisk, nedsatt fertilitetssuksess, økt tid før gyting, endret paringsoppførsel, økt tid til seksuell modning, forstyrret juvenil vekst og nedsatt klekkesuksess. Andre arter enn fisk er langt mindre studert, men det kan antas at organismer som bruker østrogener i signalsystemene (virveldyr) vil kunne påvirkes på samme måte (Brande-Lavridsen et al., 2008). 

Vi vet mye mindre om hormonsystemet hos invertebrater (som utgjør 95% av artene). Det best studerte hormonsystemet hos invertebrater er endokrine hormoner for skalldyrskifte (ekdysis) som styres av ecdysteroider som ligner på steroider i virveldyr (Maes, 2011). Det er noen studier som kan tyde på at østrogener påvirker kjønnsratio hos virvelløse dyr, men foreløpig er det ikke påvist en klar dose-respons for dette (Vandenbergh et al., 2003).

Beregning av PNEC

Data for giftighet ble hentet fra felleskatalogen.no, fass.se eller Janusinfo (Miljö och läkemedel - informationsmaterial - Janusinfo, u.å.). Noen få giftighetsdata er fra andre kilder enn dette (Proposal for a Revised Urban Wastewater Treatment Directive - European Commission, u.å.). 

For å beregne PNEC er det vanlig å bruke giftighetsdata til den organismen som er mest følsom for legemidlet, slik at man følger føre-var-prinsippet. Siden PNEC beregnes på tester av organismer i laboratoriet, er det vanlig å legge på en sikkerhetsfaktor ved beregning av PNEC for å ta høyde for at organismer i naturen kan være mer følsomme enn de det er gjort tester på. Jo mer data for toksisitet som finnes, desto lavere blir sikkerhetsfaktoren. Hvor høy denne sikkerhetsfaktoren skal være, er bestemt i EUs regelverk for miljørisikovurderinger. Jo mer sikker man er på at den mest følsomme organismen er funnet, jo lavere er sikkerhetsfaktoren. Dersom man har tester for langtidstoksisitet for tre trofiske nivåer i næringskjeden, er sikkerhetsfaktoren 10. Dersom det kun er gjort tester av akutt giftighet for én organisme, er sikkerhetsfaktoren satt til 1000.  

PEC/PNEC (risikokvotient, RQ)

For å gjøre en sammenligning av beregnede miljøkonsentrasjoner med den konsentrasjonen som regnes som trygg for vannlevende organismer er det vanlig å beregne ratioen PEC/PNEC. Dette ratioen kalles ofte en risikokvotienter, RQ, Tabell 2). Dersom RQ er mindre enn 1, betyr det at miljørisikoen for virkestoffet anses for å være liten. Dersom RQ er større en 1 betyr det at legemiddelet kan utgjøre en miljørisiko. Av de 208 legemidlene som ble vurdert i perioden 206-2019 var det 17 som hadde RQ større en 1. Den høyeste RQ ble funnet for levonorgestrel som er et østrogen. Siden det var til sammen sju østrogener på listen kan man forvente at disse har noenlunde lik virkning og vil sammen bidra til effekter. Hvis man summerer de 7 RQ for østrogenene fra Tabell 2 blir summen 265. I risikovurderinger er det vanlig å summere RQ for stoffer med lignende virkningsmåte. Det diskuteres også om det er en hensiktsmessig måte å også summere RQ for stoffer med ulik virkningsmåte, men dette er et tema der forskere diskuterer ulike fremgangsmåter (Kortenkamp, 2023). 

Bioakkumulering

For de 20 legemidlene i Tabell 2 var det kun tre av dem som ble vurdert å ha høyt potensiale for bioakkumulering, abirateron, etinyløstradiol og terbinafin. De aller fleste legemidler er vannløselige stoffer som ikke vil bioakkumulere.

Persistens (vanskelig nedbrytbar)

Persistensen ble ansett for å være høy for 8 av de 20 legemidlene i Tabell 2 og moderat for 5. Mange legemidler er vanskelige å bryte ned, og i denne risikovurderingen var persistensen høy for flere legemidler der vi ikke kan utelukke miljøfare. Dette betyr at det bør tas forholdsregler for disse legemidlene. Det er mulig at et godt fungerende avløpsrenseanlegg vil kunne redusere noe av miljørisikoen ved at legemidlene renses og tas ut av kretsløpet. Rensegraden for legemidler varierer mye avhengig av de kjemiske egenskapene til legemiddelet og type renseprinsipp. I EU er et nytt direktiv på trappene med krav om 80 % rensegrad for store avløpsrenseanlegg (anlegg som tar imot avløp fra >150 000 personer) og for anlegg som slipper ut avløpet til et sårbart område (Norsk Vann, 2023).

Kommentarer til risikovurderingen

Risikovurderingen som er presentert her, er basert på estimerte miljøkonsentrasjoner. Dette gjøres fordi vi i Norge har tilgang til gode datakilder med oversikt over totalsalg av legemidler. I en europeisk sammenheng er en så god oversikt ikke vanlig. Det er imidlertid viktig å huske på at det ved beregningene er gjort en forutsetning om at forbruket er jevnt fordelt i befolkningen og over året. Dette vet vi at ikke er tilfelle, slik at regionale forskjeller og årstidsvariasjoner vil forekomme. For eksempel vet vi at forbruket av allergimedisiner er høyere på våren/sommeren, og at det vil være regionale forskjeller for når sesongen inntreffer. Dette ser vi tydelig i figur 2, der forskere fra NIVA har målt forekomst av allergimedisinen cetirizin (virkestoffet i Zyrtec®) i et renseanlegg nær Oslo. Fra figuren går det frem at konsentrasjonene i sommermånedene er mye høyere enn ellers. 

I en risikovurdering regnes alltid målte miljøkonsentrasjoner for å være viktigere enn beregnede miljøkonsentrasjoner. Selv om det til nå har vært gjennomført få målinger av legemidler i det norske miljøet, er dette i ferd med å endre seg. Analysemetodene som finnes i dag er pålitelige og følsomme. 

Risikovurdering er en ressurskrevende, men nyttig prosess. Det er nyttig å følge med på forbruket av legemidler, for dersom det skjer store forandringer, vil miljøkonsentrasjonen også endre seg. Forskning kan også frembringe ny kunnskap slik at vårt bilde av egenskapene til et legemiddel, f.eks. giftigheten, kan endre seg.