Inndeling av bivirkninger

Vanligvis inndeles bivirkninger i seks hovedtyper, men ikke alt som omfattes av bivirkningsdefinisjonen passer inn her:

1. Forutsigbare. Disse utgjør ca. 80 % av alle bivirkningene. De er i hovedsak doseavhengige og kan forklares ut fra legemidlets virkemekanisme. De er oftest vanlige og kjente ved godkjenningstidspunktet for legemidlet da de som regel er avdekket under de kliniske utprøvingene. Fordi de fleste er doserelaterte, kan de ofte håndteres med dosejustering.

   1. Bivirkninger som skyldes for sterk farmakologisk effekt (f.eks. insulinindusert hypoglykemi).

   2. Bivirkninger som skyldes midlets farmakologiske effekt i andre celler/organer enn der den terapeutiske effekten ønskes (f.eks. tremor ved bruk av adrenerge beta-2-agonister).

   3. Bivirkninger som opptrer sekundært til den ønskede effekten (f.eks. soppstomatitt eller diaré etter antimikrobielle midler, antikolinerge effekter av antidepressiva).

   4. Bivirkninger som trigger underliggende disposisjon (f.eks. statinindusert myopati og nevropati hos pasienter med muskelsykdommer, perifer nevropati m.m.).

2. Ikke forutsigbare, omfatter idiosynkratiske og immunologiske reaksjoner. Disse skyldes en økt følsomhet hos enkeltindivider overfor et legemiddel, et protein eller et annet stoff. De er oftest doseuavhengige, og så pass sjeldne at de normalt ikke oppdages i preklinisk toksikologisk testing eller vanlige kliniske utprøvinger. Bivirkningene kan være vanskelige å håndtere håndtere og har høy mortalitet. De omfatter de fleste leverreaksjoner og hudreaksjoner og uventede febrile reaksjoner og andre hypersensitivitetsreaksjoner (f.eks. allergiske og pseudoallergiske reaksjoner, akutt porfyri, malign hypertermi, infusjonsreaksjoner).

3. Legemiddelbivirkninger som følge av langvarig bruk. Disse bivirkningene er relatert til dose og varighet, kan komme gradvis og øke med vedvarende bruk. Bivirkningene kan være irreversible, dvs. at de ikke går tilbake til tross for avsluttet behandling.

   1. Kroniske organskader (f.eks. analgetikaindusert nefropati, glukokortikoidindusert hudatrofi, amiodaronindusert lungefibrose)

   2. Bivirkninger som skyldes legemiddelindusert funksjonsendring (f.eks. binyrebarkinsuffisiens etter langvarig suppresjon pga. glukokortikoidbehandling, tardive dyskinesier)

   3. Legemiddelavhengighet (se …)

4. Senbivirkninger. Disse kan ses etter at legemidlet er seponert. De kan også komme først hos neste generasjon (f.eks. kreftutvikling hos kvinner hvis mor brukte dietylstilbøstrol under svangerskapet).

   1. Karsinogenese

   2. Teratogenese (se G7 Graviditet og legemidler)

5. Bivirkninger som følge av seponering. Disse kommer rett etter at legemidlet er seponert, spesielt om legemidlet seponeres brått. Eksempler er opioid- eller benzodiazepinseponeringssyndrom (se G13 Rusmiddelbruk og avhengighetstilstander), antidepressivaindusert seponeringssyndrom, myokardiskemi etter seponering av betablokker.

6. Uventet terapisvikt. Er vanligvis doserelatert og ofte forårsaket av interaksjoner. Ett eksempel er utilstrekkelig prevensjonseffekt av p-piller, spesielt om de gis samtidig med enzyminduktor, f.eks. enkelte antiepileptika og tuberkulosemidlet rifampicin. Bivirkninger som skyldes genetiske forhold og interaksjoner er omtalt i kapittel G6 Interaksjoner, seG6 Interaksjoner og G6 Uønskede interaksjoner .

Bivirkninger som klinisk problem

Bivirkninger kan ramme alle organsystemer, men hud, gastrointestinaltraktus, bloddannende organer, sentralnervesystem, lever og nyrer er hyppigst affisert. Der immunologiske mekanismer er involvert, vil en ofte finne ledsagersymptomer som f.eks. lymfadenopati, feber, artralgi og eosinofili. Feber alene kan i noen tilfeller være legemiddelbivirkning.

De fleste bivirkninger er lette og/eller forbigående og kan dempes eller opphører ved dosereduksjon eller seponering. Men bivirkninger kan også være alvorlige og forårsake livstruende tilstander, dødsfall eller varig mén. Tall fra allmennpraksis tyder på at 2–3 % av pasientene kontakter lege primært pga. bivirkninger. Bivirkninger er rapportert å være årsak til 5–10 % av innleggelsene i indremedisinske avdelinger, også i Norge. Legemiddelbivirkninger kan forårsake flere kliniske sykdomsbilder. Noen er enkle å identifisere (f.eks. hypoglykemi ved insulinbehandling eller hudutslett ved penicillinbehandling), mens andre er svært sjeldne og mistenkes kanskje ikke før sent i forløpet. Enkelte kan også komme etter seponering dersom virkestoffet akkumuleres og skilles langsomt ut. Legemiddelbivirkninger kan derfor komplisere vurderingen av sykdomsårsak, alvorlighetsgrad og forløp. Dødelige bivirkninger er dessverre et betydelig problem. En svensk studie fra 2009 viste at dødelige legemiddelbivirkninger er relativt vanlig, og at 25 % kunne vært unngått.

Årsaksforhold

Alle kroppsfremmede stoffer kan gi bivirkninger. Dette gjelder også hjelpestoffer i legemidler (konserveringsmidler, oppløsningsmidler, fargestoffer). 5–10 % av bivirkninger meldt til myndighetene gjelder reseptfrie legemidler. Disse og kosttilskudd og plantebaserte legemidler glemmer pasientene ofte å nevne når de skal informere om hvilke legemidler de bruker.

En bivirkning er en funksjon av individets biologi og stoffets kjemi. Jo sjeldnere reaksjonen er, desto mer sannsynlig er det at den er forårsaket av individets egenart. Forutsigbare bivirkninger (type A, se lenke … ) er en følge av legemidlets virkninger ut fra kjente farmakologiske mekanismer og blir som regel kjent allerede i utprøvingsfasen. For andre typer bivirkninger (type B, se lenke … , type C, se lenke … , type D, se lenke … og type E se lenke …) er situasjonen betydelig vanskeligere, og oftest får vi kunnskap om disse først etter markedsføring og lengre tids bruk. For nye legemidler er utprøvingstiden oftest kort og med et begrenset antall selekterte og inkluderte pasienter. Legemidler som nylig er kommet på markedet, har derfor en langt dårligere kartlagt risikoprofil enn eldre legemidler som er vel etablert i klinisk praksis. Dette legger et større ansvar på den som forskriver legemidlet også når det gjelder å melde bivirkninger.

Det er viktig å huske på at når den norske befolkning nå består av en ikke ubetydelig andel personer av ikke-kaukasisk opprinnelse, vil reaksjoner som skyldes spesiell feno- eller genotype eller polymorfisme i f.eks. CYP-enzymer, kunne forekomme hyppigere enn vi er vant til, se type Blenke … .

Utover legemidlets farmakologisk-kjemiske egenskaper vil også farmasøytiske forhold, slik som raskt innsettende effekt og dermed høy initial serumkonsentrasjon av tabletter som løses hurtig i magen, kunne forårsake bivirkninger. Dette er mindre uttalt ved bruk av depotformuleringer.

Høy alder og redusert organfunksjon (nyre, lever, hjerte) disponerer for overdosering og konsentrasjonsavhengige bivirkninger. Polyfarmasi gir også økt bivirkningsrisiko. Interaksjoner på reseptor- eller metabolismenivå er hyppig årsak til bivirkninger. Interaksjonsproblematikk er behandlet i eget kapittel. Se G6 G6 Interaksjoner

Vurdering av bivirkningsrisiko før legemiddelbehandling institueres, er en utfordring. Dette krever god kunnskap om det aktuelle legemiddel som planlegges brukt, den kliniske tilstand, pasientens øvrige legemiddelbehandling og annen samtidig sykdom. Å gjøre seg kjent med «Forsiktighetsregler» og «Kontraindikasjoner» i preparatomtalen er viktig. Relevant pasientinformasjon, årvåkenhet hos helsepersonell og pasienten selv, samt gode oppfølgingsrutiner er betydningsfullt for å identifisere bivirkninger tidligst mulig.

Bivirkningsdiagnostikk

Sikre bivirkningsdiagnoser er ofte vanskelige å stille fordi:

1. oppståtte symptomer kan opptre med høy spontan frekvens i tillegg til å kunne være en bivirkning av legemidlet (f.eks. hyperglykemi under behandling med et antihypertensivum).

2. placeboreaksjoner forekommer hos opptil 20–40 % (gastrointestinalt ubehag, slapphet, svimmelhet, hodepine m.m., men også alvorlige symptomer).

3. sykdomsbildet sjelden entydig tilsier at det foreligger en bivirkning. Vanligvis kommer bivirkningssymptomene i tillegg til grunnlidelsens symptomer, men bivirkningene kan også være identiske med symptomer fra grunnlidelsen og dermed bli maskert av disse. Det hender også at bivirkninger medfører forverring av den sykdom legemidlet opprinnelig ble gitt for (f.eks. forverring av hjertesvikt pga. en digitalisindusert brady- eller takykardi, forverring av psoriasisartritt pga. TNF-hemmer).

4. sykdomsmanifestasjonene er svært uvanlige (f.eks. intraabdominal blødning fra leveradenomer forårsaket av østrogenholdige p-piller) eller latenstiden mellom eksposisjon og manifestasjon er lang (f.eks. akutt myelogen levkemi etter behandling med alkylerende cytostatika, kreft hos kvinner hvis mor brukte dietylstilbøstrol under svangerskapet).

Bivirkningsdiagnostikk krever en fullstendig legemiddelanamnese som må omfatte alle legemidler (også kosttilskudd og plantebaserte legemidler), doser, eksposisjonstid, tidligere reaksjoner og tidsrelasjon mellom bruk og symptomdebut, samt utfall av seponering.

Diagnosen må i tillegg baseres på en vurdering av de kliniske manifestasjonene og hvorvidt det dreier seg om en kjent eller ukjent reaksjon. En bivirkning kan komme raskt etter oppstart (anafylaktisk sjokk) eller utvikle seg snikende (nyreskade under gullbehandling, øyeskader under behandling med klorokin), men reaksjoner kan også debutere etter seponering (allergi, svulstutvikling).

Serumkonsentrasjonsbestemmelser av legemidler kan være et verdifullt hjelpemiddel også i bivirkningsdiagnostikken, og bl.a. vil supraterapeutisk konsentrasjon av et legemiddel kunne påvises. Vurdering av ev. overdosering faller inn under bivirkningsdefinisjonen som referert innledningsvis.

Provokasjonsforsøk er det sikreste diagnostikum, men kan være risikobetont og skal i slike tilfeller bare foretas i spesielt velbegrunnede situasjoner, under akuttberedskap. Meldinger til RELIS viser at det av og til skjer aksidentell reeksposisjon ved en forglemmelse eller misforståelse.

Hvordan unngå bivirkninger – vurdering av bivirkningsrisiko

Bivirkninger kan ikke unngås helt, men det må være en målsetting å unngå så mange som mulig. Indikasjonsstillingen ved forskrivning og forventet terapeutisk gevinst veid opp mot mulig risiko for bivirkninger, bør vurderes nøye.

Det er viktig å

1. spørre pasienten om tidligere reaksjon på legemidler, f.eks. om tidligere (ekte) allergi.

2. vurdere kontraindikasjoner og forsiktighetsregler (f.eks. betareseptorantagonist til en pasient med hjertesvikt eller astma/kols).

3. vurdere muligheten for interaksjon, f.eks. kaliumsparende diuretikum samtidig med et kaliumpreparat, platehemmere samtidig med warfarin eller direkte virkende antikoagulantia (DOAK), eller NSAID sammen med ACE-hemmer eller angiotensin-II-hemmer.

4. vurdere nytte av farmakogenetiske undersøkelser forut for oppstart av terapi for å optimalisere valg og dosering av legemidler.

5. kontrollere pasienten regelmessig eller som anbefalt i preparatomtalen.

6. vurdere nytten for pasienten/ta pasienten på alvor.

Ved ufarlige, symptomatiske bivirkninger kan behandlingen ofte fortsettes med uendret eller midlertidig lett redusert dose, særlig hvis bivirkningen er lett og forbigående (initial tretthet ved bruk av antihistaminer eller psykofarmaka). I andre situasjoner må dosereduksjon eller seponering vurderes (ortostatisk hypotensjon forårsaket av antihypertensiva). Langsommere opptrapping av dosen ved start av behandlingen (statiner, metformin, antidepressiva, antiepileptika) kan også redusere risiko for bivirkninger.

Årsaksvurdering

Helsepersonell skal rapportere bivirkninger på mistanke og skal ikke foreta årsaksvurdering. Det gjøres av RELIS eller Folkehelseinstituttet for rapporter på hhv. legemidler og vaksiner. Bivirkningshendelser kan klassifiseres som sikre, sannsynlige, mulige, usannsynlige eller ikke klassifiserbare. Sikker klassifikasjon benyttes der reeksponering har gitt samme reaksjon og andre faktorer er utelukket. Ved dødsfall vurderes spesielt sannsynligheten for om legemidlet var helt eller delvis årsak til døden, eller om pasienten døde av en ikke legemiddelrelatert årsak. Det finnes ulike hjelpemidler til vurderingen, mest kjent er nok Naranjos skala, se liste over kilder G5 Bivirkninger.

Gradering av alvorlighet

Helsepersonell angir bakgrunn for meldingen ved å krysse av på en liste på meldeskjemaet. RELIS graderer bivirkninger i alvorlige og lite alvorlige, og kan til hjelp bruke et internasjonalt verktøy (Medical Dictionary Regulatory Authorities, MedDRA). Alvorlige bivirkninger omfatter de som fører til døden, er livstruende, fører til vedvarende alvorlig nedsatt funksjonsevne eller -kapasitet, fører til sykehusinnleggelse eller forlengelse av sykehusopphold. Denne definisjonen er ikke uten problemer. Innleggelse eller forlenget sykehusopphold kan være et resultat av problemer som ikke er alvorlige i vanlig språkbruk. På den annen side kan potensielt farlige reaksjoner bli så raskt oppdaget og effektivt behandlet at de aldri blir livstruende og ikke etterlater noe mén.

Metoder for kartlegging av bivirkninger

Før et legemiddel blir tatt i klinisk bruk, har det vært utført flere prekliniske toksisitetstester. Deretter skaffes opplysninger til veie om type og forekomst av bivirkninger ved bruk av forskjellige metoder. Kunnskap om metodenes styrke og svakhet er av betydning ved vurdering av data.

Bruk av bivirkningskunnskap

Tiden det tar frem til et nytt legemiddel markedsføres blir stadig kortere, kliniske utprøvinger gjøres oftest på et lite, selektert utvalg av pasienter uten komorbiditet, og som regel er barn og eldre ikke inkludert. Desuten er hovedfokus på effekt. Mange nye legemidler representerer nye biologiske prinsipper som gir nye utfordringer. For ca. 50 % av legemidlene oppdages alvorlige bivirkninger først etter registrering, 3 % av legemidlene trekkes tilbake pga. uakseptabel risikoprofil og 10 % får betydelige restriksjoner. Godt kjente eksempler er Vioxx (rofekoksib) og Avandia (rosiglitazon). Vi har begrenset med kunnskap om risikofaktorer og bivirkninger når legemidlet lanseres (se: Kliniske utprøvninger G5 Klinisk utprøving). Selv om myndighetene krever at produsentene skal følge opp egne legemidler og jevnlig oppdatere informasjonen, er det viktig å opprettholde et uavhengig spontanrapporteringssystem for bivirkninger.

Informasjonen vi kan samle inn fra spontanrapporteringssystemet, sammenholde med andre rapporteringsmåter og analysere, brukes bl.a. til å vurdere om legemidlets nytte/risikoprofil kan optimaliseres, og om det er forhold som tilsier nye kontraindikasjoner, forsiktighetsregler, bivirkninger og interaksjoner, eller endringer i dosering. Dette vil tas inn i legemidlenes preparatomtaler og på annen måte gjøres kjent for forskrivere og pasienter.

Bivirkningsmeldinger kan også ha som konsekvens at legemidler får betydelige restriksjoner eller tas av markedet. Nettopp fordi det ikke kan utelukkes at legemidler viser seg å ha betydelig risiko, er det viktig at legemiddelovervåkingen er god slik at denne risikoen identifiseres så raskt som mulig. På den måten minimeres risikoen og maksimeres nytten for pasienten. Det er imidlertid en stor utfordring å få ny kunnskap ut til forskrivere og pasienter.

Melding av bivirkninger

I Norge er det lovbestemt meldeplikt ved mistanke om bivirkninger som:

1. er dødelige eller livstruende

2. har gitt varige, alvorlige følger

3. er nye eller uventede

I tillegg til meldepliktige bivirkninger ønskes meldt:

1. alle bivirkninger av nye legemidler

2. alle bivirkninger av legemidler under særlig overvåking og som er merket med svart trekant, se ovenfor G5 Spontanrapportering (se også www.legemiddelverket.no eller www.relis.no)

3. problemer ved seponering av legemidler, inkl. misbruk og toleranseutvikling

4. reaksjoner pga. overdosering eller feilbruk av reseptfrie legemidler

5. bivirkninger av plantebaserte legemidler og uventede bivirkninger ved generisk bytte og bytte til biotilsvarende legemidler

Det er viktig å legge merke til at det skal meldes på mistanke. Rapportering skjer til RELIS eller Folkehelseinstituttet (for vaksiner), se nedenfor G5 Rapportering, og er et myndighetsansvar som forvaltes av Statens legemiddelverk.

Bivirkningsnemnda er rådgivende til Legemiddelverket i spørsmål som angår bivirkninger av legemidler. Nemnda har åtte medlemmer fra medisinske og farmasøytiske fagmiljøer.

Bivirkningsinformasjon til pasienten

Pasientene bør alltid få informasjon om bivirkninger av de legemidlene de tar. Informasjonen bør helst gis både muntlig og skriftlig og i en form som ikke skremmer unødig. Omfanget og hvordan informasjonen gis, bør ideelt sett tilpasses pasientens ønske om og mottakelighet for informasjon. Det bør så vidt mulig opplyses om risikoen for alvorlige bivirkninger i forhold til forventet terapigevinst. Dette stiller store krav til legens evne til å balansere behovet for et legemiddel opp mot risiko for bivirkninger, symptomer på slike og hvordan de kan håndteres. Altfor detaljert informasjon om sjeldne bivirkninger kan øke pasientens bivirkningsfornemmelser og føre til at han kvier seg for å ta viktig medisin. På den annen side kan for lite informasjon om hyppige, forventede bivirkninger medvirke til unødig motvilje eller selvseponering ved forbigående eller uunngåelige bivirkninger. Pasienten bør få informasjon om hvordan bivirkninger kan reduseres eller unngås (f.eks. om samtidig matinntak), og om ubehagelige bivirkninger som er lette, men ufarlige og helst bør tolereres, ikke minst om de vanligvis er forbigående. Informasjon om større risikofaktorer for alvorlige legemiddelassosierte reaksjoner bør også gis, f.eks. at det er uheldig å ta et ikke-steroid antiinflammatorisk middel (NSAID) for magesmerter etter alkoholinntak. Det er videre viktig å informere om tidlige symptomer på alvorlige bivirkninger hvor det er helt nødvendig at pasienten snarest avslutter behandlingen (astmaanfall etter påbegynt betareseptorantagonistmedikasjon, feber og halsesyke som symptom på agranulocytose etter antityreoide preparater, angioødem på ACE-hemmer eller AT-II-antagonist, kvalme og diaré som tegn på overdosering av metformin) eller kontakter lege.

Bivirknings informasjon  beregnet på pasienter. Pakningsvedlegg beregnet på pasienten er påbudt i EU, og Norge følger EU på legemiddelområdet. Disse vil inneholde bivirkningsinformasjon. Dessverre kan informasjonen variere mellom preparater med samme virkestoff og også avvike fra den informasjonskilden legen oftest benytter (Felleskatalogen). Informasjonen i Felleskatalogen og pakningsvedlegget er dessverre heller ikke tilstrekkelig informativ og kan være vanskelig å forstå. Hittil er også informasjonen for omfattende og for produktrelatert. Det arbeides med tiltak for å bedre forholdene, men dette arbeidet vil være tidkrevende.

Erstatning ved legemiddelskader

I tilfeller med bivirkninger av alvorlig eller langvarig art og med store konsekvenser for pasienten, kan spørsmål om erstatning bli reist. Krav om erstatning kan fremmes på ulike måter:

1. Rettslig krav. Krav om erstatning kan reises rettslig. Man må bevise at skaden var forårsaket av legemidlet, samt at det var utvist feil (uaktsomhet) fra legens side (feil indikasjonsstilling eller dosering, manglende hensyn til forsiktighetsregler eller kontraindikasjon, manglende informasjon til pasienten) eller produsentens side (feil ved preparatet). Denne veien er tid- og ressurskrevende, og med relativt små muligheter til å oppnå erstatning.

2. Billighetserstatning fra Staten. Betingelsene for å oppnå billighetserstatning er at plagsom behandling er gitt urettmessig.

3. Erstatningsordning basert på objektivt ansvar. 1. juli 1989 trådte loven om produktansvar i kraft. Kapittel 3 i loven omfatter legemiddelskader (Særregler om legemiddelansvaret). Legemiddelskader inntruffet etter nevnte tidspunkt, kan bli gjenstand for erstatning fra Legemiddelforsikringen såfremt vilkårene er oppfylt. Erstatning gis uten hensyn til om produsent, importør eller lege har skyld i skaden (objektivt ansvar). Ordningen omfatter både rutinebehandling (legemiddelskade) og kliniske legemiddelutprøvinger (forsøksskade). Krav om erstatning må reises til Legemiddelforsikringspoolen eller medlem av Legemiddelansvarsforeningen og vil bli behandlet av Norsk Pasientskadeerstatning (Postboks 3, St. Olavs plass, 0130 OSLO, www.npe.no). Mulighetene til å oppnå erstatning gjennom denne ordningen er betydelig større enn via rettslig krav, så fremt det ikke ansees rimelig at pasienten ut fra en helhetsvurdering av sykdommens alvorlighetsgrad, bærer risikoen selv. Leger og annet helsepersonell bør opplyse pasienter med alvorlige bivirkninger om denne mulighet til erstatning.

Kilder