Generelt

I dette kapitlet gis det informasjon om bruk av legemidler ved amming, særlig med tanke på hvilke legemidler som kan gi bivirkninger hos brysternærte barn, i hvilken grad legemidlet passerer over til morsmelk, samt om legemidlet kan påvirke melkeproduksjonen. Hvert legemiddel er klassifisert i én av seks risikokategorier. Risikokategoriene kan være til hjelp ved forskrivning av legemidler til ammende. Det presiseres imidlertid at det for hver pasient må foretas en individuell nytte-risiko-vurdering.

Informasjonen om legemidler og amming i dette kapitlet (og i de enkelte virkestoffomtalene) er basert på tilgjengelig dokumentasjon fra en rekke uavhengige kilder på publiseringstidspunktet. Informasjonen kan i noen tilfeller avvike fra tilsvarende informasjon fra legemiddelprodusentene eller i godkjente preparatomtaler.
Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av informasjonen i kapitlet i rådgivning eller pasientbehandling.

1. Behandlingsprinsipper hos ammende

   Det er vanligvis ønskelig at kvinnen ammer sitt barn, selv om hun bruker legemidler, fordi nytten av morsmelk som regel er større enn risikoen for legemiddelpåvirkning hos barnet. Kvinner som bruker legemidler mot kroniske sykdommer i svangerskapet, trenger ofte å fortsette med dette under ammeperioden. Som regel er dette mulig, fordi barnet tilføres mye mindre legemiddel via morsmelken enn under svangerskapet. I tillegg kan ammende ha behov for legemidler mot akutte sykdommer, særlig fordi kvinner i Norge ofte ammer lenge. De aller fleste legemidlene overføres til morsmelk i minimale mengder og kan derfor brukes av ammende. For enkelte legemidler foreligger det imidlertid en reell risiko for farmakologiske effekter i brysternærte barn. Farmakologiske/toksiske effekter hos brysternærte barn kan skyldes høy overgang av legemidlet til morsmelk og liten terapeutisk bredde eller langvarig tilførsel av små doser legemiddel. Risikoen for bivirkninger er størst om barnet er nyfødt, og spesielt hvis det er prematurt. Nesten 80 % av de bivirkningene som er rapportert hos brysternærte barn, har vært hos nyfødte og spedbarn under 2 måneder. Årsaken til dette er at barn under 2 måneder, og spesielt premature barn, omsetter og utskiller de fleste legemidler vesentlig langsommere enn barn over 1 år og voksne. I noen tilfeller vil risikoen for farmakologiske effekter hos barnet øke hvis moren i tillegg har brukt legemidlet før fødselen, slik at barnet allerede har fått overført en vesentlig mengde i fosterlivet (f.eks. diazepam, klonazepam, litium). Muligheten for akkumulering må derfor vurderes i hvert enkelt tilfelle, spesielt de første leveuker. Det er tilrådelig å måle plasmakonsentrasjonen av legemidlet hos barnet ved mistanke om bivirkninger.

   En del legemidler har lav peroral biotilgjengelighet, bl.a. fordi de vil brytes ned i barnets mage-tarm-kanal. Slike legemidler vil følgelig ikke gi systemiske effekter hos diebarnet og kan som regel brukes av ammende. Dette gjelder f.eks. makromolekyler som heparin og insulin.

   Noen ganger er man i tvil om det er trygt å anbefale amming når mor bruker legemidler. Eksempelvis kan dette gjelde bruk av enkelte antidepressiva, antipsykotika og antiepileptika. Da kan blandingsernæring, dvs. å gi noe morsmelk og noe morsmelkerstatning, være et alternativ. Dermed vil barnets legemiddeleksponering reduseres, samtidig som det får tilført viktige spesifikke antistoffer og næringsstoffer som bare finnes i morsmelk. Ved å forskyve ammetidspunktet i forhold til inntak av legemiddel kan man i tillegg unngå de høyeste toppene i plasmakonsentrasjon og dermed redusere barnets dose. I slike tilfeller bør foreldrene få informasjon om hvordan ev. legemiddelbivirkninger kan arte seg hos barnet.

   Morsmelken vil teoretisk sett ikke inneholde legemiddel når mors blod er fritt for legemiddel (ca. 5 ganger legemidlets halveringstid). Der enhver eksponering av barnet bør unngås og mor bare behandles med enkeltdose eller kurer av begrenset varighet, kan dette prinsippet brukes til å redusere eller hindre barnets eksponering via morsmelken. F.eks. anbefales ammende som bruker lavdose metotreksat en gang ukentlig i behandling av revmatiske lidelser, å pumpe og kaste morsmelken de tre første døgnene etter tablettinntak, før ammingen gjenopptas.

2. Prinsipper for overgang av legemidler til morsmelk

   Legemiddelkonsentrasjonen i morsmelk avhenger særlig av mors plasmakonsentrasjon foruten av legemidlets fysikalsk-kjemiske og farmakokinetiske egenskaper. Passasjen fra plasma til melk følger de vanlige prinsipper for passiv diffusjon over lipidmembraner. Ett unntak er aciklovir som transporteres aktivt over til morsmelk.

   Svært fettløselige legemidler vil nesten alltid passere lettere over til morsmelk enn mindre fettløselige legemidler. De vil også kunne oppkonsentreres i fettfasen av melken. Legemidler med lav molekylvekt (< 500) passerer lettere over enn legemidler med større molekylvekt, og makromolekyler antar man ikke passerer over til morsmelk i det hele tatt.

   Morsmelken er noe surere (pH oftest 6,8–7,0) enn plasma (pH 7,4). For basiske legemidler (f.eks. citalopram, morfin, propranolol) vil dette kunne påvirke diffusjonslikevekten i retning av økt konsentrasjon i melken, mens de samme forhold fører til lavere konsentrasjon av sure legemidler (f.eks. fenytoin, penicillin, salisylat).

   Uttalt binding til plasmaproteiner fører til lav konsentrasjon i vevsvæsken og dermed også i melken. Flere av de legemidlene som opptrer i høye konsentrasjoner i melken (f.eks. atenolol, etosuksimid, litium), bindes ikke eller i liten grad til plasmaproteinene.

   Mange legemidler (f.eks. antidepressiva, antipsykotika, digoksin) har lav plasmakonsentrasjon i forhold til dosen (dvs. høyt tilsynelatende distribusjonsvolum) pga. uttalt binding i forskjellige vev og organer. Dette er også en faktor som gjør at en mindre fraksjon av dosen overføres til morsmelken. Lavt tilsynelatende distribusjonsvolum er medvirkende til at en større fraksjon utskilles i morsmelken. Fordi enkelte av disse legemidlene også har høy fettløselighet, er nettoeffekten ikke alltid lett å forutsi. I praksis er det derfor viktig med måling av legemiddelkonsentrasjonen i human morsmelk for å fastslå hvor høy overgangen er.

   Melk/plasma ratio: Det foreligger en fordeling (likevekt) mellom legemiddel i mors blod og morsmelken, uttrykt som forholdet mellom konsentrasjon i melk og konsentrasjon i plasma (M/P). Når M/P-ratio er 0,5, betyr det at halvparten av mors plasmakonsentrasjon gjenfinnes i morsmelken. Melk/plasma ratio er av liten praktisk nytte for beregning av barnets dose, men kan gi nyttig informasjon om hvor lett legemidlet passerer over til morsmelk..

3. Beregning av barnets tilførsel av legemiddel via morsmelk

   Barnets teoretiske dose (TD): Den mengde som tilføres barnet, kan beregnes ved å multiplisere mengden av melk som inntas (ca. 150 ml per kg kroppsvekt per døgn) med konsentrasjonen av legemidlet i melken. Barnets dose via morsmelk kan da sammenlignes med anbefalt pediatrisk dose (hvis den er kjent) for å vurdere sannsynligheten for bivirkninger. F.eks. overføres lamotrigin via morsmelk til et fullammet spedbarn i en mengde som tilsvarer mellom 50 % og 100 % av anbefalt dose til spedbarn, noe som tilsier høy risiko for farmakologiske effekter hos barnet.

   TD (mg/døgn) = konsentrasjon i morsmelk (mg/l) x 0,15 l/kg/døgn x barnets kroppsvekt (kg)

   Barnets relative dose (RD): Tilførsel av et legemiddel gjennom morsmelk uttrykkes ofte som den dosen barnet får i seg per kg kroppsvekt i forhold til morens dose per kg kroppsvekt. Denne dosen (som kalles barnets relative dose, RD) regnes ut ved å dividere barnets teoretiske dose per kg kroppsvekt (barnets) med morens døgndose per kg kroppsvekt (morens). Dette gjør det mulig å foreta en direkte sammenligning av graden av eksponering hos barnet for legemidler innenfor samme gruppe, selv om de gis i forskjellig dosering til moren. Ved relative doser over 10 % ansees det generelt at det finnes en reell risiko for farmakologiske effekter hos barnet. Når barnet er sykt eller prematurt eller legemidlet er svært toksisk (gjelder f.eks. cytostatika), bør imidlertid grensen settes lavere. I tabellen Amming og legemidler angis overgang til morsmelk som minimal (RD: < 2 %), liten (RD: 2–5 %), moderat (RD: 5–10 %) eller høy (RD: 10–50 %).

   RD (prosent) = (barnets dose (mg/kg kroppsvekt) / morens dose (mg/kg kroppsvekt)) x 100 %

4. Klassifisering av de enkelte legemidler etter antatt risiko

   De fleste data som foreligger om farmakologiske effekter hos brysternærte barn, kommer fra kasuistiske rapporter. Det er ofte vanskelig å avgjøre om det er sikker årsakssammenheng mellom symptomene hos barnet og legemidlet overført via melken. Pålitelige beregninger av den dosen som kan overføres til barnet, foreligger for et mindretall av legemidlene. Man er ofte henvist til å gi råd til mødre på grunnlag av melkekonsentrasjoner eller melk-/plasmakonsentrasjonsforhold målt under tilfeldige og ukontrollerte betingelser. Generelt bør det utvises tilbakeholdenhet ved bruk av nye legemidler når overgang til morsmelk er ukjent, og klinisk erfaring mangler. Legemiddelprodusentene måler overgangen av legemidler til brystmelk hos dyr. Resultater fra dyreforsøk kan i liten grad ekstrapoleres til å gjelde mennesker og er derfor ikke tatt med i vurderingene.

I tabellene er legemidlene inndelt i seks ulike kategorier (MM0-MM5), basert på publiserte artikler og spesiallitteratur (se "Fordypningslitteratur" nedenfor).

• Nasjonal faglig retningslinje for barselomsorgen. Nytt liv og trygg barseltid for familien. (IS-2057) Helsedirektoratet 2014

Fordypningslitteratur

1. Nordeng H, Havnen GC, Spigset O. Legemiddelbruk ved amming. Tidsskr Nor Legeforen 2012;132:1089-93. 

2. Hale T. Medications and mother's milk. 16. utgave. Amarillo, TX, USA, Hale Publishing, 2014

3. Schaefer C, Peters P, Miller RK. Drugs during pregnancy and lactation. Treatment Options and risk assessment. 3rd edition. 2015

4. American Academy of Pediatrics. Committee on Drugs. The transfer of drugs and other chemicals into human milk. Pediatrics 2001;108:776-89.

Aktuelle nettressurser

• www.relis.no - for helsepersonell for spørsmål om legemidler i svangerskapet og ammeperioden

• Drug and Lactation Database (Lactmed)  (for helsepersonell)

• www.tryggmammamedisin.no – for allmennheten for spørsmål om legemidler i svangerskapet og ammeperioden