Egenskaper

Antiinflammatoriske og immunmodulerende egenskaper. Dels ukjent mekanisme. Virker ved den aktive metabolitten monometylfumarat, som antas å aktivere Nrf2 (nuclear factor erythroid 2-related factor 2); en transkripsjonsfaktor som oppreguleres ved oksidativt stress. 

Monometylfumarat reduserer immuncelleaktivering og påfølgende frigjøring av proinflammatoriske cytokiner etter inflammatoriske stimuli. Påvirker også lymfocyttfenotyper, via nedregulering av proinflammatoriske cytokinprofiler (T_H1, T_H17), i retning antiinflammatorisk produksjon (T_H2).

Farmakokinetikk

Absorberes godt etter peroral administrasjon, og omdannes raskt og tilnærmet fullstendig av esteraser ved presystemisk hydrolyse; primært til den aktive metabolitten monometylfumarat og den viktigste inaktive metabolitten HES. Monometylfumarat elimineres hovedsakelig som CO₂ via respirasjon (ca 60 %), sekundært via renal og fekal eliminasjonsvei (hhv. 15,5 % og 0,9 % av dosen), HES elimineres hovedsakelig via urin. t_½ for monometylfumarat er ca. 1 time.

Indikasjoner

Behandling av voksne med relapserende-remitterende (attakkvis) MS.

Dosering og administrasjon

Behandling bør igangsettes under tilsyn av en lege med erfaring i behandling av multippel sklerose.
Startdose: 231 mg x 2 i 7 dager. Deretter økes det til vedlikeholdsdose på 462 mg x 2. 

Dersom flushing og gastrointestinale bivirkninger oppstår, kan plagene reduseres ved midlertidig dosereduksjon til 231 mg x 2; anbefalt dose på 462 mg x 2 bør da gjenopptas innen én måned. Inntak sammen med mat kan også redusere disse bivirkningene. 

Enterodrasjeringen forhindrer tarmirritasjon, og kapslene skal derfor svelges hele. 

Overdosering

Symptomer tilsvarende bivirkningsprofilen. 
Behandling: Symtomatisk støttebehandling på klinisk indikasjon.

Bivirkninger

Flushing og gastrointestinale plager som diaré, kvalme, abdominalsmerter og smerter i øvre abdomen kan være betydelige, spesielt ved behandlingsstart. Kan reduseres ved samtidig matinntak. 

Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML), herpes zoster, anafylaksi, legemiddelindusert leverskade, og alvorlige immunreaksjoner som angioødem. Lymfopeni, leukopeni, forhøyede leververdier, og ketoner eller albumin i urinen krever overvåking og kan gi grunnlag for dosejustering eller seponering.

Graviditet, amming

Graviditet: Erfaring med bruk hos gravide er begrenset. Dyrestudier indikerer mulig reproduksjonstoksisitet, og preparatet frarådes under graviditet og hos fertile kvinner uten prevensjon. Brukes kun om strengt nødvendig, og etter grundig nytte-/risikovurdering. Amming: Opplysninger mangler. Eksponering av diebarnet kan ikke utelukkes, med medfølgende mulig risiko. En beslutning om eventuell ammeslutt eller å avstå fra behandling bør tas basert på en nytte-risikovurdering.

Forsiktighetsregler

Det er rapportert tilfeller av PML ved bruk av dimetylfumarat og andre legemidler som inneholder fumarater ved lymfopeni (lymfocyttall under nedre grense for normalområdet (LLN)). Langvarig moderat til alvorlig lymfopeni ser ut til å øke risikoen for PML ved bruk av dimetylfumarat, men risikoen kan ikke utelukkes hos pasienter med mild lymfopeni. Risikoen for PML ved lymfopeni kan økes ved langvarig behandling, kraftig reduksjon i CD4-positive og CD8-positive T-celler, og tidligere immunsuppressiv eller immunmodulerende behandling. 

Ved første tegn eller symptomer på PML skal behandling avbrytes til det er utredet. Symptomene kan likne på MS-attakker.

Kontraindikasjoner

Mistenkt eller bekreftet progressiv multifokal leukoencefalopati (PML).

Kontroll og oppfølging

Før oppstart av behandlingen anbefales kontroll av nyrefunksjon og leverfunksjon, samt blodtelling. Behandlingen krever nøye overvåkning av nyre- og leverfunksjon, samt regelmessige blodcelletellinger for å identifisere lymfopeni, som kan øke risikoen for progressiv multifokal leukoencefalopati (PML). Behandlingen bør seponeres hos pasienter med langvarig (> 6 mnd) alvorlig lymfopeni (lymfocyttall < 0,5 × 10⁹ /liter). Ved vedvarende (> 6 mnd) moderat redusert absolutt lymfocyttall (≥ 0,5 × 10⁹ /liter til < 0,8 × 10⁹ /liter) bør nytte/risiko vurderes på nytt.
Pasienter bør overvåkes for infeksjoner, spesielt herpes zoster, og behandlingen bør vurderes ved alvorlige reaksjoner som anafylaksi eller Fanconis syndrom.

Informasjon til pasient

Pasienten bør informeres om risikoen for, og symptomene på, PML. Pasienten bør rådes til å også dele denne informasjonen med sine nærmeste, da ikke alle symptomer på PML er enkle å oppfatte for pasienten selv.

Metodevurdering

Diroksimelfumarat (Vumerity): Behandling av relapserende-remitterende multippel sklerose (RRMS)