Egenskaper

Fingolimod er en sfingosin-1-fosfat-reseptormodulator. Metaboliseres av sfingosinkinase til aktiv metabolitt fingolimodfosfat som ved lave nanomolare konsentrasjoner bindes til SIP-reseptor 1 som finnes på lymfocytter, og krysser raskt blod-hjerne-barrieren og bindes til SIP-reseptor 1 på nerveceller i sentralnervesystemet. Som funksjonell antagonist på SIP-reseptorer på lymfocytter blokkerer fingolimodfosfat lymfocyttenes evne til å forlate lymfeknuter. Dette gir en redistribusjon i stedet for en deplesjon av lymfocytter.

Farmakokinetikk

Farmakologisk aktiv metabolitt ansvarlig for effekt er fingolimodfosfat. Absorpsjon av fingolimod er langsom (t_max etter 12–16 timer) og utstrakt (≥ 85 %). Steady state blodkonsentrasjon oppnås innen 1–2 måneder. Fingolimod omdannes ved reversibel stereoselektiv fosforylering til farmakologisk aktiv (S)-enantiomer av fosfatet. Eliminasjon ved oksidativ biotransformasjon hovedsakelig via CYP4F2 og deretter fettsyreliknende degradering til inaktive metabolitter. Hovedenzym involvert kan være enten CYP4F2 eller CYP3A4. Tilnærmet 81 % utskilles langsomt i urin som inaktive metabolitter.

Indikasjon

Sykdomsmodifiserende monoterapi ved aktiv relapserende-remitterende multippel sklerose for voksne pasienter med høy sykdomsaktivitet til tross for behandling med betainterferon eller med raskt utviklende alvorlig relapserende-remitterende multippel sklerose.

Dosering og administrasjon

Anbefalt dosering er 0,5 mg daglig. Må ikke brukes hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon eller alvorlig preeksisterende leverskade (Child-Pugh klasse C). Må brukes med forsiktighet hos pasienter med diabetes mellitus pga. mulig økning i risiko for makulaødem, og hos pasienter med alvorlig luftveissykdom, lungefibrose og KOLS.

Overdosering

Se G12 G12 Legemiddeloversikt (alfabetisk) – Toksisitet, klinikk og behandling

Bivirkninger

Vanligste bivirkninger er hodepine, influensa, herpesinfeksjon, diaré, ryggsmerter, forhøyde leverenzymer, lymfo- og leukopeni, depresjon, tåkesyn og øyesmerter, bradykardi, hypertensjon, hoste, eksem og andre hudreaksjoner. Noen få tilfeller av hemofagocytisk syndrom (HPS) er registrert. Det er også rapportert tilfeller av basalcellekarsinom, progressiv multifokal levkoencefalopati (PML) og andre infeksjoner med opportunistiske patogener inkl. infeksjoner i sentralnervesystemet.

Kan forårsake alvorlige hjerterytmeforstyrrelser, deriblant polymorfe ventrikulære artytmier. Tilfeller med dødelig utgang er rapportert.

Graviditet, amming

Graviditet: Holdepunkter for teratogene effekter hos mennesker. Kvinner i fertil alder må bruke sikker prevensjon i minst 2 måneder etter seponering.
For ytterligere informasjon, se "Kjære Helsepersonell"-brev (september 2019).

Amming: Opplysninger mangler. Se immunsuppresive midler

Kontraindikasjoner

Kjent immunsviktsyndrom. Økt risiko for opportunistiske infeksjoner inklusive pasienter med unormalt immunforsvar. Alvorlige aktive infeksjoner, aktive kroniske infeksjoner (hepatitt, tuberkulose). Kjente aktive maligniteter med unntak av pasienter med kutant basalcellekarsinom. Alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh klasse C). 

Hjerteinfarkt, ustabil angina pectoris, hjerneslag/transitorisk iskemisk anfall (TIA), dekompensert hjertesvikt (krever inneliggende pasientbehandling) eller New York Heart Association (NYHA) klasse III/IV hjertesvikt i de foregående 6 månedene. Alvorlige hjertearytmier som krever antiarytmisk behandling med klasse Ia og klasse III antiarytmiske legemidler. Andregrads Mobitz type II atrioventrikulær (AV)-blokk eller tredjegrads AV-blokk eller syk sinus syndrom, hvis pasientene ikke har pacemaker.  QTc-intervall ≥ 500 msek.

Graviditet. Fertile kvinner som ikke bruker sikker prevensjon. Se "Kjære Helsepersonell"-brev (2019).

Kontroll og oppfølging

Graviditet skal utelukkes før oppstart av behandling, og sikker prevensjon skal brukes under behandling og i 2 måneder etter avsluttet behandling.

Før oppstart av behandling bør nylig (innen 6 måneder) hematologisk status (CBC) være tilgjengelig (transaminase og bilirubin). Periodisk vurdering av CBC ved måned 1, 3, 6 og 12 under behandling og deretter periodevis hver 6. måned er anbefalt, og i tilfeller med tegn til infeksjon inntil 2 måneder etter seponering. 

Alle pasienter bør overvåkes for tegn på og symptomer på hjerterytmeforstyrrelser (bradykardi) i en periode på 6 timer ved oppstart av behandling. Blodtrykk bør monitoreres jevnlig. 

Pga. økt risiko for makulaødem anbefales en oftalmologisk vurdering 3–4 måneder etter behandlingsstart. Pasienter med diabetes eller som har hatt uveitt, bør kontrolleres regelmessig i samråd med øyelege. 

Hudundersøkelse anbefales før behandlingsstart og under behandling. Ved mistenkelige lesjoner bør pasienten henvises til hudlege. 

Før oppstart av behandling bør et baseline MR-bilde være tilgjengelig (vanligvis innen 3 måneder) som referanse. Ved rutinemessig MR-undersøkelse, vær oppmerksom på lesjoner som kan tyde på PML. Ved mistanke om PML skal det utføres cerebral MR og behandlingen bør avbrytes til PML er utelukket. 

Informasjon til pasienten

Pasienter anmodes om å rapportere symptomer på infeksjon til legen under behandling og opptil 2 måneder etter seponering. Oppsøk lege ved mulige symptomer på PML.

Fertile kvinner skal informeres angående risikoen for skadelige effekter på fosteret forbundet med behandling med fingolimod.

Øvrige forsiktighetsregler

Pga. immunsuppresive egenskaper bør oppstart av behandling med fingolimod utsettes hos pasienter med aktiv viral hepatitt inntil bedring. Additive immunsuppresive effekter må vurderes. Forsiktighet bør særlig utvises når pasienter skifter fra natazilumab til fingolimod. Bekreftet absolutt antall lymfocytter < 0,2·10⁹/liter bør føre til seponering inntil bedring. Spesiell forsiktighet er indisert for pasienter med ukontrollert hypertensjon.

Det er sendt ut eget Kjære helsepersonell-brev (2015) om tilfelle av progressiv multifokal leukoencefalopati (PML).

Det er sendt ut eget Kjære helsepersonell-brev (2016) om risiko relatert til effekter på immunsystemet.

Det er sendt ut eget Kjære helsepersonell-brev (2017) om risiko for alvorlige hjerterytmeforstyrrelser.

Det er sendt ut eget Kjære helsepersonell-brev (2019) om kontraindikasjon ved graviditet.

Metodevurdering

Fingolimod (Gilenya): Andrelinjebehandling av multippel sklerose (MS)​