Egenskaper

Sfingosin-1-fosfat-reseptormodulator. Binder selektivt sfingosin1-fosfatreseptor subtype 1 og 5, med affinitet 10:1 for disse. Virkningsmekanisme ved MS er ukjent, men antas å omfatte reduksjon av lymfocyttmigrasjon.

Farmakokinetikk

Metaboliseres i høy grad til flere sirkulerende aktive metabolitter, med tilsvarende aktivitet og selektivitet for S1P₁ og S1P₅. Tmax etter 6-8 timer, steady state innen 7 dager. Omfattende vevsdistribusjon. 

Indikasjoner

• Multippel sklerose: Behandling av voksne med relapserende remitterende multippel sklerose (RRMS) med aktiv sykdom definert ved kliniske funn eller bildediagnostiske funn.

• Ulcerøs kolitt: Behandling av voksne med moderat til alvorlig aktiv ulcerøs kolitt (UC) som har hatt utilstrekkelig respons, tapt respons, eller som var intolerante overfor enten konvensjonell terapi eller en biologisk behandling.

Dosering og administrasjon

Trappes opp til 0,92 mg daglig etter følgende regime:
Dag 1-4: 0,23 mg daglig
Dag 5-7: 0,46 mg daglig
Fra og med dag 8: 0,92 mg daglig.

Ved behandlingsbrudd i ≥1 dag i løpet av de første 14 dager, >7 påfølgende dager mellom behandlingsdag 15 og 28, eller >14 påfølgende dager etter behandlingsdag 28, anbefales det å trappe opp dosen tilsvarende opptrappingsplanen beskrevet ovenfor. Ved kortere behandlingsbrudd skal behandlingen fortsette etter opprinnelig plan.

Spesielle pasientgrupper:

Eldre (>55 år): Begrensede data. Ingen dosejustering nødvendig, men vær oppmerksom på økt bivirkningsrisiko.

Alvorlig nedsatt leverfunksjon: Ingen tilgjengelige data. Unngå bruk. 

Overdosering

Pasienten overvåkes for bradykardi. Regelmessig måling av puls og blodtrykk, EKG. Redusert hjertefrekvens kan reverseres med parenteralt atropin eller isoprenalin.

Bivirkninger

Øvre luftveisinfeksjoner, UVI, lymfopeni, hypertensjon, ortostatisk hypotensjon, forhøyede leverenzymer, unormale lungefunksjonstester.

Graviditet, amming

Graviditet: Kontraindisert grunnet risiko for fosterskade. Negativ graviditetstest skal foreligge før behandlingsstart, og sikker prevensjon skal benyttes i 3 måneder etter seponering.

Amming: Skilles ut i morsmelk i dyrestudier. Amming skal unngås pga fare for alvorlige bivirkninger hos spedbarn som ammes. 

Kontraindikasjoner

Immunsvikttilstander.
Alvorlig hjertesykdom i løpet av de siste 6 mnd.
Nåværende eller tidligere AV-blokk type II/III, syk sinus-syndrom (gjelder ikke dersom pasienten har fungerende pacemaker).
Aktive alvorlige eller kroniske infeksjoner.
Malignitet.
Alvorlig nedsatt leverfunksjon.
Graviditet, fertilitet uten bruk av sikker prevensjon. 

Kontroll og oppfølging

Unngå oppstart av behandling ved aktiv infeksjon. 

Før oppstart av behandling bør nylig (innen 6 måneder) hematologisk status (CBC) være tilgjengelig. Transaminase og bilirubin bør følges opp i behandlingsmåned 1,3,6,9 og 12, deretter regelmessig. CBC regelmessig; seponere ved absolutt lymfocyttall <0,2 x 10⁹/l. Gjenopptakelse av behandling kan deretter vurderes ved nivå > 0,5 x 10⁹/l. 

Leverenzymer skal måles ved symptomer på leverdysfunksjon. Seponer dersom leverskade bekreftes. 

Makulaødem er observert i kliniske studier med spesielt økt risiko hos pasienter med diabetes, uveitt eller nåværende eller tidligere retinasykdom. Disse bør undersøkes av øyelege før oppstart og kontrolleres regelmessig, øvrige bør henvises ved symptomer.

Før oppstart bør det foretas EKG for å utelukke underliggende hjerterytmeforstyrrelser. Ved visse underliggende tilstander bør pasienten overvåkes etter første dose:

• Hvilepuls < 55 slag/min., andregrads (Mobitz type I) AV-blokk, tidligere hjerteinfarkt eller hjertesvikt: Fare for symptomatisk bradykardi. Bør overvåkes med puls- og blodtrykksmåling hver time de første 6 timene. EKG anbefales før og etter denne perioden.
  

• Ved hjertefrekvens < 45 slag/min., fortsatt hjertefrekvens på laveste målte verdi, tegn på andregrads AV-blokk eller høyere på EKG etter 6 timer, eller QTc-intervall ≥ 500 msek: Ytterligere overvåkning og iverksettelse av relevant behandling. Observasjon til bortfall av symptomer og/eller funn. Dersom behandling er iverksatt, fortsett overvåkning til neste dag og foreta ny 6-timers overvåkning etter andre dose.

Regelmessig blodtrykksmåling under behandling.

Kardiologuttalelse bør innhentes før oppstart for pasienter med følgende: 

• Tidligere hjertestans, cerebrovaskulær sykdom, ukontrollert hypertensjon eller alvorlig ubehandlet søvnapné, sykehistorie med tilbakevendende synkope eller symptomatisk bradykardi

• Underliggende signifikant QT-forlengelse (QTc>500 msek) eller annen risiko for QT-forlengelse, bruk av andre legemidler enn betablokkere og kalsiumantagonister som kan forsterke bradykardi 

• Bruk av antiarytmika klasse Ia eller III

Overvåk pasienten spesielt for utvikling av malignitet og infeksjonsrisiko. Ved alvorlig infeksjon skal seponering vurderes.

Ved rutinemessig MR-undersøkelse, vær oppmerksom på lesjoner som kan tyde på PML. Ved mistanke om PML skal det utføres cerebral MR, og behandlingen bør avbrytes til PML er utelukket. 

Infeksjonsovervåkning bør fortsette i 3 måneder etter seponering, grunnet lang eliminasjonstid.

Informasjon til pasienten

Fertile kvinner skal informeres om risikoen for fosterskade, og kravet til sikker prevensjon under behandlingen og i 3 måneder etter seponering. Det skal foreligge negativ graviditetstest ved oppstart. 

Ved symptomer på infeksjon, kontakt lege umiddelbart. 

Beskyttelse mot sollys grunnet risiko for malignitet i hud. Unngå samtidig fototerapi med UVB-stråling eller PUVA-fotokjemoterapi. 

Metodevurdering

Ozanimod (Zeposia): Behandling av relapserende remitterende multippel sklerose (RRMS).