Egenskaper

Sfingosin-1-fosfat (S1P)-reseptormodulator. Binder med høy affinitet til S1P-reseptor 1 på lymfocytter. Lymfocyttene blir blokkert fra å migrere ut av lymfeknuter, noe som medfører lavere lymfocyttall i perifert blod. Virkningsmekanismen ved MS er ukjent, men antas å omfatte reduksjon av lymfocyttmigrasjon til CNS. Det er vist i dyrestudier at ponesimod passerer blod-hjerne-barrieren, men eventuell effekt i CNS er ukjent.

Farmakokinetikk

Ponesimod har høy proteinbinding i plasma. Metaboliseres i stor grad og via flere ulike enzymsystemer (CYP450, UGT og ikke-CYP450 oksidative enzymer). Skilles ut via feces (57-80%, hvorav 16% uendret) og urin (10-18%, umetabolisert). C_max etter 2-4 timer, steady-state fra dag 4 med vedlikeholdsdose (se dosering). Absolutt oral biotilgjengelighet 83,8% etter oral administasjon (10 mg). Distribusjonsvolum 160 liter ved steady-state etter iv. administrasjon. Passerer BBB (dyrestudier). T_1/2 ca 33 timer i eliminasjonsfasen etter oral administrasjon. 

Indikasjoner

Aktiv relapserende multippel sklerose (RMS) hos voksne.

Dosering og administrasjon

Behandlingen initieres med en 14- dagers startpakning, etter følgende skjema (1 tablett daglig):

Ved behandlingsbrudd:
- Dersom <4 påfølgende doser glemmes: Gjenoppta behandling med første glemte dose
- Dersom ≥4 påfølgende doser glemmes: Begynn på nytt med titreringsregimets dag 1 (ny startpakning). 

Overdosering

Observer for tegn/symptomer på bradykardi og AV-overledningsblokk. Regelmessige puls- og blodtrykksmålinger, EKG. Behandling: Seponering og støttebehandling til toksisitet er redusert/opphørt. Eventuell pulsreduksjon kan reverseres med atropin. 

Bivirkninger

Nasofaryngitt, forhøyet ALAT, øvre luftveisinfeksjon. Lymfopeni, økt infeksjonsfare, makulaødem, hypertensjon, dyspné, brystubehag, hoste. Smerter i rygg og ekstremiteter. Migrene, svimmelhet, fatigue og somnolens. Angst og depresjon. Økt kolesterol, økte leverenzymer og transaminaser, økt CRP. PRES. Mulig økt risiko for hudkreft. 

Graviditet, amming

Graviditet: Fertile kvinner må bruke sikker prevensjon. Virkningsmekanismen tilsier mulig fosterskadelig effekt, og det er sett misdannelser hos forsøksdyr.

Amming: Opplysninger mangler. Se immunsupressive midler G8 Tabell: Amming og legemidler (alfabetisk)

Kontraindikasjoner

Immunsvikttilstander.
Alvorlig hjertesykdom i løpet av de siste 6 mnd.
Mobitz type II andregrads eller tredjegrads AV-blokk, syk sinus-syndrom (unntatt ved fungerende pacemaker)
Aktive alvorlige eller kroniske infeksjoner
Aktiv malign sykdom
Moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B/C)
Graviditet, fertil alder uten bruk av sikker prevensjon. 

Kontroll og oppfølging

På grunn av økt infeksjonsrisiko, bør en nylig blodcelletelling m differensialtelling vurderes før behandlingsoppstart. Fullstendig blodcelletelling anbefales også regelmessig under behandling. Avbryt behandling ved absolutt lymfocyttall <0,2 x 10⁹/l , til nivået er >0,8 x 10⁹/l. 

Ved forekomst av alvorlig infeksjon under behandlingen bør pause i behandlingen med ponesimod vurderes. Overvåking for tegn og symptomer på infeksjon bør fortsette i 1-2 uker etter seponering. 

Pasienter uten kjent tidligere varicellainfeksjon eller fullført vaksinasjon bør testes for antistoffer før behandlingsstart. Dersom negativ anbefales det å fullføre vaksinasjon før behandlingsstart med ponesimod. 

Fatal kryptokokkmeningitt (CM) og progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) er rapportert for andre S1P-reseptormodulatorer; vær oppmerksom på kliniske symptomer eller (for PML) MR-funn. 

Ved oppstart, grunnet risiko for forbigående pulsreduksjon:
Førstedosemonitorering anbefales for pasienter med sinusbradykardi (puls <55/min), første- eller andregrads AV-blokk, eller anamnese med hjerteinfarkt eller hjertesvikt >6 mnd før behandlingsstart (og i stabil tilstand). Pasientene bør monitoreres i 4 timer etter første dose ponesimod, med puls- og blodtrykksmåling hver time. EKG ved enden av observasjonsperioden. Ved følgende avvik anbefales ytterligere monitorering: Puls < 45 slag/minutt etter 4 timer, puls nadir ved 4 timer (kan indikere videre pulsreduksjon), ny forekomst av AV-blokk grad II eller høyere på EKG 4 timer etter dosering. 

 Kardiolog bør konsulteres før oppstart for pasienter med:
-Signifikant QT-forlengelse (QTc over 500 msek) eller som behandles med andre QT-forelengende legemidler
-Atrieflutter/flimmer eller arytmier som behandles med antiarytmika klasse Ia eller klasse III
-Ustabil iskemisk hjertesykdom, dekompensert hjertesvikt > 6 mnd før behandlingsstart, anamnese med hjertestans, cerebrovaskulær sykdom (TIA/slag > 6 mnd før behandlingsstart) eller ukontrollert HT.
 -Anamnese med Mobitz type II andregrads AV-blokk eller høyere, syk sinussyndrom eller sinoatriell hjerteblokk
-Anamnese med tilbakevendende synkope eller symptomatisk bradykardi -Samtidig behandling med legemidler som reduserer pulsen 

På grunn av økt risiko for makulaødem anbefales en oftalmisk evaluering av fundus (inkl. makula) før behandlingsstart. Evaluering bør gjentas ved synsforandring under behandlingen, og regelmessig for pasienter med diabetes mellitus eller uveitt i anamnesen. Pasienter med makulaødem bør avvente oppstart av ponesimod frem til ødemet er opphørt. 

Informasjon til pasienten

Til fertile kvinner: Risiko for fosterskade, krav til sikker prevensjon under behandlingen og i 1 uke etter seponering. Det skal foreligge negativ graviditetstest ved oppstart. 

 Beskyttelse mot sollys grunnet mulig økt risiko for hudkreft. Unngå samtidig fototerapi med UVB-stråling eller PUVA-fotokjemoterapi. 

Metodevurdering

Ponesimod (Ponvory) til behandling av relapserende remitterende multippel sklerose (RRMS)