Egenskaper

En potent, aktiv histamin H₃-reseptorantagonist/invers agonist, som blokkerer histamin-autoreseptorene og derved øker aktiviteten av histaminerge nevroner i hjernen og øker frigjøringen av acetylkolin, noradrenalin og dopamin i hjernen. Har effekt på både søvnighet, forbedret grad og varighet av våkenhet på dagtid, og reduserer frekvens av katapleksi. Pitolisant har derved annen virkningsmekanisme enn de andre våkenhetsfremmende medisiner brukt ved narkolepsi (modafinil, sentralstimulerende), og har manglende/lavt misbrukspotensiale.

Farmakokinetikk

God og rask absorbsjon, maks serumkonsentrasjon etter ca. 3 timer, lang halveringstid: 10-12 timer. Steady state etter 5-6 dager med ganske stor interindividuell variasjon. Klinisk erfaring tilsier at effekt kan inntre etter lang tid (opptil 3 mnd), så tålmodighet kreves ved utprøving.
Metabolisme: Hydroksyleres via CYP3A4 og CYP2D6. og konjugeres til ikke-aktive metabolitter. Utskillelse: Hovedsakelig via urin (ca. 63%).

Indikasjoner

Narkolepsi hos voksne og barn >6 år med eller uten katapleksi (narkolepsi type 1 og 2). Vurderes som egnet monoterapi eller tilleggsmedikament til sentralstimulerende og/eller natriumoxybat. Lite misbrukspotensial.

Dosering og administrasjon

Behandling skal startes av lege i spesialisthelsetjenesten med erfaring i behandling av søvnsykdommer (H-resept).

Total dagsdose tas som enkeltdose om morgenen sammen med mat. Tidlig morgeninntak er viktig, også i helgene, for å hindre insomni-problematikk. Maks dose er 36 mg/dag for voksne og barn ≥40kg; ved vekt <40kg skal dosen ikke overskride 18mg/dag. 

Voksne
Uke 1: Startdose 9 mg (2 tabletter à 4,5 mg) pr. dag.
Uke 2: Dosen kan økes til 18 mg (1 tablett à 18 mg) pr. dag
Uke 3: Dosen kan økes til 36 mg (2 tabletter à 18 mg) pr. dag.  

Barn
Uke 1: Innledende dose på 4,5 mg (en tablett på 4,5mg) per dag
Uke 2: Dosen kan økes til 9 mg (to tabletter på 4,5mg) per dag
Uke 3: Dosen kan økes til 18 mg (en tablett på 18 mg) per dag
Uke 4: Hvis ≥40kg kan dosen økes til 36 mg (to tabletter på 18mg) per dag 

Overdosering

Se G12 G12 Legemiddeloversikt (alfabetisk) – Toksisitet, klinikk og behandling

Symptomer: Kan omfatte hodepine, søvnløshet, irritabilitet, kvalme og magesmerter.
Behandling: Sykehusinnleggelse og overvåkning av vitale funksjoner.

Bivirkninger

Tolereres ofte godt, bivirkninger er ofte doseavhengige og midlertidige. De vanligste er svimmelhet, kvalme, hodepine, psykiske plager som irritabilitet, angst og depresjon, søvnforstyrrelser, insomni. Alvorlige psykiske bivirkninger er mindre vanlig, men kan omfatte hallusinasjoner og forvirring. Se SPC for fullstendig opptegnelse.

Graviditet, amming

Graviditet: Ingen/begrensede kliniske data. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet, inkl. teratogen effekt. Pitolisant/metabolitter krysser placentabarrieren hos rotter. Skal ikke brukes under graviditet med mindre potensielle fordeler for moren oppveier potensiell risiko for fosteret. Fertile kvinner må bruke effektiv prevensjon under behandling og i minst 21 dager etter avsluttet behandling (basert på t1/2 for pitolisant/metabolitter). Pitolisant kan redusere effekten av hormonbasert prevensjon, en alternativ metode for effektiv prevensjon skal derfor brukes.
Amming: Dyrestudier har vist utskillelse av pitolisant/metabolitter i melk. Amming er derfor kontraindisert.

Forsiktighetsregler

Ingen dosejustering nødvendig ved lett nedsatt leverfunksjon, brukes med forsiktighet ved moderat nedsatt leverfunksjon og maksdose, kontraindisert ved alvorlig nedsatt leverfunksjon. Ved nedsatt nyrefunksjon er maksdose 18 mg/dag. Begrensede data for eldre, dosen skal derfor justeres iht. nyre- og leverstatus. Ved opptitrering av dosen må tas hensyn til eventuelt langsomme CYP2D6-omsettere. Samtidig bruk av QT-forlengende substanser eller substanser kjent for å øke risiko for repolariseringsforstyrrelser skal utføres under nøye overvåkning. Brukes med forsiktighet ved tidligere psykiatriske lidelser som sterk angst eller alvorlig depresjon med selvmordstanker. Skal brukes med forsiktighet ved syrerelaterte gastriske sykdommer eller når administrert sammen med gastrisk irriterende legemidler som kortikosteroider eller NSAID. Skal brukes med forsiktighet ved alvorlig fedme eller alvorlig anoreksi. Ved signifikant vektendring skal legen revurdere behandlingen. Pitolisant har ingen negativ innvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner.  

Interaksjoner:
Pitolisant metaboliseres via CYP systemet, og klinisk betydningsfulle interaksjoner kan forekomme. Tri- eller tetrasykliske antidepresssiver og visse antihistaminer kan svekke effekten av pitolisant. Det skal utvises forsiktighet ved samtidig bruk av potente CYP3A4-induktorer. Samtidig bruk av CYP3A4-substrater med smal terapeutisk vindu skal unngås. Det bør utvises forsiktighet og dosejustering skal vurderes ved samtidig bruk av CYP2D6-hemmere. Samtidig bruk av orale prevensjonsmidler skal unngås, og en annen pålitelig prevensjonsmetode skal brukes.  

Se SLVs interaksjonssøk.

Legemidler som påvirker metabolismen av pitolisant:
Enzyminduktorer: Samtidig bruk av rifampicin i flere doser gir en signifikant reduksjon av gjennomsnittlig pitolisant C_max og AUC på ca. hhv. 39% og 50%. Det skal derfor utvises forsiktighet ved samtidig bruk av potente CYP3A4-induktorer. Johannesurt (prikkperikum) har sterk CYP3A4-induserende effekt, og det skal derfor utvises forsiktighet ved samtidig bruk. Ved samtidig bruk skal pasienten overvåkes klinisk, og pitolisantdosen bør justeres under og i 1 uke etter behandling med induktoren. Ved gjentatt dosering reduseres pitolisants AUC med ca. 34% ved samtidig bruk av probenecid.
CYP2D6-hemmere: Samtidig bruk med paroksetin gir en signifikant økning av gjennomsnittlig pitolisant C_max og AUC 0-72 timer på hhv. ca. 47% og 105%. Pga. økningen i pitolisanteksponering bør det utvises forsiktighet ved samtidig bruk med CYP2D6-hemmere. Dosejustering bør vurderes.

Legemidler som pitolisant kan påvirke metabolismen av:
CYP3A4- og CYP2B6-substrater: Pitolisant og hovedmetabolittene kan indusere CYP3A4 og CYP2B6 (in vitro-data), og ved ekstrapolering CYP2C, UGTer og P-gp. Klinisk betydning er ukjent. Samtidig bruk av CYP3A4-substrater med smal terapeutisk margin (f.eks. immunsuppressiver, docetaksel, kinasehemmere, cisaprid, pimozid, halofantrin) skal unngås. Med andre CYP3A4-substrater, og CYP2B6-, CYP2C-, P-gp- (f.eks. dabigatran, digoksin) og UGT- (f.eks. morfin, paracetamol, irinotekan)-substrater, skal forsiktighet utvises ved å klinisk overvåke deres effekt. Samtidig bruk av orale prevensjonsmidler skal unngås, og en annen pålitelig prevensjonsmetode skal brukes.
OCT1-substrater: Pitolisant viser >50% hemming av OCT1 ved 1,33 µM, den ekstrapolerte IC50 av pitolisant er 0,795 µM. Klinisk relevans er ukjent, men det anbefales å utvise forsiktighet ved samtidig bruk av et OCT1-substrat (f.eks. metformin (biguanider)).

Kontraindikasjoner

Alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh C). Amming. Graviditet er en relativ kontraindikasjon.

Kilder

Pitolisant SPC