Kort oppsummering

• Symptomer: Kroniske motoriske og vokale tics som skifter i lokalisasjon, utforming og styrke, og kan undertrykkes voluntært for kortere eller lengre tid. Hos mange vil ofte symptomene fra komorbide tilstander være det mest fremtredende.

• Legemiddelbehandling (spesialistoppgave): Overveies når symptomene fører til funksjonsnedsettelse og når ikke-medikamentelle tiltak er utilstrekkelige. 

  1. Andregenerasjons antipsykotika: Aripiprazol er nå det mest brukte medikamentet ved behandlingstrengende tics i Europa, mens det i Norge fortsatt brukes mest risperidon for denne indikasjonen. Aripiprazol initialt 2,5 mg eller lavere (for mindre barn 1,25 mg, da kan mikstur 1 mg/ml brukes), ved behov økning hver 5.–7. dag til 5 og eventuell 7,5 mg (barn) og til 20 mg (voksne). For indikasjon tics/Tourette sjelden nødvendig å gå over 10 mg dgl, ofte nok med 2,5 eller 5 mg hos barn og unge. Risperidon initialt 0,5 mg, økes med 0,5 mg hver 5.–7. dag til 1–2 mg/døgn (barn), og 1–4 mg/døgn (voksne), kan deles på to doser.

  2. Førstegenerasjons lavdoseantipsykotika som haloperidol, ev. pimozid har god effekt på tics, men en ugunstig bivirkningsprofil, brukes derfor ikke hos barn. 

  3. Alfa2-agonister (klonidin, guanfacin) er spesielt egnet når tics eller Tourettes syndrom forekommer samtidig med symptomer på hyperkinetisk forstyrrelse (ADHD).

  4. Kombinasjon av sentralstimulerende midler og aripiprazol eller risperidon kan være et godt alternativ.

Generelt

Motoriske tics er karakterisert ved plutselige, gjentatte, ikke-rytmiske, ukontrollerbare og formålsløse bevegelser i ulike muskelgrupper. Vokale tics involverer respiratorisk, laryngeal, faryngeal eller nasal muskulatur som produserer lyd.

Tics-tilstandene inndeles i:

1. Forbigående enkle tics av inntil 12 måneders varighet. Forekommer hyppig i tidlig skolealder (10–20 % av alle barn)

2. Kroniske motoriske eller vokale tics, enkle eller multiple, med varighet utover 12 måneder

3. Kombinasjonen av kroniske vokale og multiple motoriske tics kalles Tourettes syndrom. 

Mennesker med kroniske tics og Tourettes syndrom har ellers normal motorisk funksjon.. En nyere metaanalyse av prevalensstudier fant en gjennomsnittlig prevalens på 0,77 % hos barn mellom 6 og 15 år. Gjennomsnittlig gutt-jente-ratio var 4,2. Symptomene debuterer mellom 2 og 18 år, oftest omkring 6–7 års alderen og når som regel sitt maksimum mellom 10 og 15 års alder. Hos ca. 1/3 av barna med Tourettes syndrom forsvinner symptomene innen ung voksen alder, hos 1/3 reduseres symptomene og hos 1/3 persisterer symptomene eller forverres i voksen alder. Invalidiserende former krever utredning og behandling ved spesialist (psykiater/psykolog, pediater/nevrolog), og er ofte en langvarig, tverrfaglig behandlingsoppgave.

Symptomer

Kroniske motoriske og vokale tics er de typiske kliniske trekk ved Tourettes syndrom og inndeles slik:

• Enkle motoriske tics omfatter f.eks. blunking, kast med hodet, skuldertrekning og grimasering

• Enkle vokale tics omfatter f.eks. kremting, hosting, snøfting og hvesing

• Komplekse motoriske tics omfatter f.eks. tromme eller banke med fingrene, ta på seg selv eller andre, kroppsvridninger, hoppe, sprette m.m.

• Komplekse vokale tics omfatter bl.a. repetisjon av ord, uttrykk eller setninger, noen ganger uakseptable ord og setninger (koprolali hos ca 10 %).

Ticsene skifter i lokalisasjon, utforming og styrke, og kan undertrykkes voluntært for kortere eller lengre tid. Symptomene påvirkes også av psykiske og miljømessige faktorer. Hos mange fører komorbide tilstander til mer plagsomme symptomer enn tics og må derfor utredes.

Etiologi

Fortsatt er etiologien ukjent, men det antas bl.a. å foreligge funksjonsforstyrrelser i dopaminerge baner mellom frontallapp og basalgangliene. Arv har stor betydning, men det er ikke påvist noen genforandringer som alene kan forklare utviklingen av tics eller Tourettes syndrom.

Differensialdiagnostikk og komorbiditet

Somatiske tilstander som epilepsi, blepharospasme, dystonier, tardive dyskinesier, Sydenhams chorea, posttraumatiske eller postinfeksiøse tilstander, Wilsons sykdom, neuroachantocytose og bivirkning av medikamenter kan gi ticsliknende symptomer og må utelukkes.

De psykiatriske tilstandene som er hyppigst assosiert med Tourettes syndrom er ADHD og OCD, dernest angst, depresjon, lærevansker, søvnforstyrrelser, aggresjon eller andre atferdsvansker. ADHD forekommer hos minst 50–60 % av barn med Tourettes syndrom og debuterer oftest før tics. 10 – 30 % beskriver sinnekontrollproblematikk, hyppigst ved samtidig ADHD.

Behandling

Mildere former krever sjelden medisinsk bistand utover diagnostikk og grundig informasjon til pasient og familie. Ved mer plagsomme tics bør tics-kontrollerende behandling (Habit Reversal Training eller Eksponering med responsprofylakse) forsøkes først hvis barnet/ungdommen er motivert. Behandlingen kan være meget effektiv, men krever opplæring og erfaring hos terapeuten. Legemiddelbehandling (spesialistoppgave) bør først overveies når symptomene fører til funksjonsnedsettelse i skole-, arbeids- eller sosial fungering eller forårsaker smerter og når ikke medikamentelle tiltak er utilstrekkelige.

Valg av legemiddel avhenger først og fremst av det kliniske bildet, i særdeleshet av hvilke symptomer som er mest fremtredende og plagsomme (målsymptomene). Effektiv behandling av ev. komorbide tilstander kan ofte føre til samtidig bedring av tics. Førstegenerasjons lavdoseantipsykotika har best dokumentert effekt. Likevel brukes i dag annengenerasjons antipsykotika som førstevalg pga. langt mindre bivirkninger, spesielt mindre ekstrapyramidale symptomer. Diabetes, lipidforandringer og vektøkning forekommer relativt hyppig ved annengenerasjons antipsykotika. Mange antipsykotika gir EKG-forandringer i form av forlenget QT-tid. Selv om det er klare forskjeller mellom de ulike legemidlene, bør man være observant ved bruk av alle antipsykotika. Se også ….

1. Annengenerasjons antipsykotika, først og fremst aripiprazol og risperidon, og i noe mindre grad kvetiapin og ziprasidon, har de senere år vært i bruk ved Tourettes syndrom og kan dempe symptomene betydelig. Denne gruppen antipsykotika har bl.a. mindre ekstrapyramidale bivirkninger enn førstegenerasjons lavdoseantipsykotika. 

   Aripiprazol er nå det hyppigst brukte medikament i Europa ved Tourettes syndrom, basert på en profil med noe lavere risiko for ekstrapyramidale og metabolske bivirkninger og ingen prolaktinøkning. Risperidon har vært i bruk lengst, spesielt hos barn og unge, og er fortsatt det mest brukte medikament i Norge for behandlingstrengende tics. Begge medikamenter kan ha en gunstig effekt for å redusere irritabilitet og eksplosiv sinneproblematikk. 

   For begge ligger doseringen betydelig lavere, i størrelsesorden på ca. 25 %, enn av dosen for antipsykotisk behandling. Startdose for risperidon er 0,5 mg, deretter økes dosen ved behov med 0,5 mg hver 5.–7. dag til vedlikeholdsdose som hos barn vanligvis er 0,5–2 mg/døgn, og hos voksne sjelden mer enn 3–4 mg/døgn. Hos mindre barn eller bivirkninger kan både initial startdose og økning ved doseintervall reduseres til 0,25 mg. 

   Bivirkninger er til en viss grad doseavhengig, men vektøkning ses hyppig også ved lave doser. Små studier kan tyde på at risperidon-indusert vektøkning er avhengig av genetikk, hvor barn med en bestemt genkombinasjon (T allel av 759C/T HTR2C promoter polymorfisme) hadde liten sannsynlighet for denne bivirkningen. Ved tretthet som bivirkning, er det gunstig å ta risperidon om kvelden eller å fordele døgndosen på to doser. Vektøkning sees vanligvis relativt raskt etter behandlingsstart, slik at de som da ikke får vektøkning, har mindre sannsynlighet for senere unormal vektøkning. Vektutvikling må derfor følges nøye de første månedene etter introduksjon av behandlingen. Se Kontroll og oppfølging. Tidligere studier beskrev mindre problemer med vektøkning ved bruk av aripiprazol sammenliknet med risperidon, mens nyere undersøkelser fant ingen signifikant forskjell i vektøkning. De øvrige antipsykotika i denne gruppen er langt mindre undersøkt for behandling av tics, men kan være alternativer, dersom de anførte medikamentene ikke kan brukes eller ikke har effekt.

2. Førstegenerasjons lavdoseantipsykotika som haloperidol i lave doser er effektivt mot tics hos opptil 80 %. Anbefalt startdose er 0,25–0,5 mg ved sengetid. Dosen økes med maksimalt 0,5 mg hver 4.–7. dag til klinisk effekt. Vanligvis er dosen ikke høyere enn 3–4 mg/døgn delt på 1–2 doser. For mange er 1–1,5 mg tilstrekkelig. Bivirkninger er hovedgrunnen til at kun en mindre andel, kanskje 20–30 %, fortsetter behandlingen over lengre tid.

   Pimozid har samme effekt på tics som haloperidol, og har vært foretrukket pga. mindre ekstrapyramidale bivirkninger og sedering. Midlet er nå avregistrert pga. potentielt livstruende kardiale bivirkninger, men kan skaffes på godkjennings¬fritak. Anbefalt startdose er 0,5 mg ved sengetid. Dosen økes med maksimalt 1 mg hver 5.–7. dag til klinisk effekt. Vanligvis bør dosen ikke være høyere enn 4–6 mg/døgn delt på 1–2 doser. For de fleste er 1–4 mg/døgn tilstrekkelig. Pga. rapporter om forlenget QT-tid i EKG med risiko for alvorlige ventrikkelarytmier, anbefales EKG-registrering før behandlingsstart og i løpet av opptrappingsperioden for å utelukke forandringer. Ved forlenget QT-tid er pimozid kontraindisert. Legemidler som hemmer metabolismen av pimozid (som erytromycin og en rekke andre) er kontraindisert, da dette øker risikoen for alvorlige arytmier. Se Legemiddelverkets interaksjonssøk. På grunn av den ugunstige bivirkningsprofilen, anbefales haloperidol og pimozid ikke hos barn.

   Alternativ hos voksne er andre førstegenerasjons lavdoseantipsykotika, f.eks. flufenazin. I Norge har penfluridol (godkjenningsfritak) vært i bruk i mange år som et alternativ når haloperidol og pimozid ikke har hatt ønsket effekt eller har gitt uakseptable bivirkninger. Fordelen med penfluridol er dosering en eller to ganger ukentlig. Mange har opplevd klart mindre bivirkninger med dette midlet. Pga. manglende dokumentasjon bør penfluridol ikke brukes til barn.

3. Klonidin (alfa2-agonist) kan gi reduksjon i tics. Klonidin har best dokumentert effekt når tics eller Tourettes syndrom forekommer samtidig med symptomer på ADHD. Mellom 20 % og 40 % har nytte av midlet; noen bedres umiddelbart, hos andre kan det ta 2–3 måneder før effekt sees.

   Anbefalt startdose er 25 μg/døgn. Dosen økes hver 3.–7. dag ved å øke antall daglige doseringer inntil maksimalt fire, deretter økning med 25 μg per dose. For yngre barn er maksimal døgndose 4 μg/kg kroppsvekt, og for eldre barn (9–16 år) er maksimal vedlikeholdsdose 6–8 μg/kg kroppsvekt per døgn. Klonidin må aldri seponeres brått pga. risiko for akutt blodtrykksøkning, men bør trappes ned over minst 2 uker. Transdermal behandling med klonidinplaster kan gi mer stabil effekt på symptomene, men fører ofte til kontaktdermatitt. 

   Et klonidin-depotpreparat (dosering 2 x daglig) er godkjent i USA for indiksjon ADHD: KAPVAY tablett 0,1mg og 0,2 mg, startdose 0,1 mg om kvelden, doseøkning med 0,1 mg/d i ukentlige intervaller inntil oppnådd effekt, maks. 0,4 mg/d (= 0,2 mg x 2). Det anbefales ikke å gå over fra andre klonidinpreparater på mg-per-mg basis pga forskjellig farmakokinetisk profil. Både klonidin plaster og depot er tilgjengelig etter spesiell søknad og godkjenningsfritak.

4. Guanfacin er tilgjengelig i Norge i form av et preparat med forlenget frisetting (Intuniv^®). Guanfacin er godkjent for behandling av ADHD (se T5.9) hos barn og unge (men ikke voksne), der sentrale stimulantia ikke har hatt effekt eller intolerable bivirkninger. Anbefalt dose for tics hos barn er noe mindre enn ved ADHD, dvs. 0,5 - 3 mg/dag. For voksne er guanfacin mest aktuelt som kontinuering av behandling som har startet i ungdomstiden. Dersom behandlingen har vært effektiv, er det ingen grunn til å avslutte behandlingen, men den krever ekstra oppfølging som ved annen forskrivning utenfor godkjent indikasjon.      

5. Antiepileptika har også vært forsøkt ved Tourettes syndrom. Topiramat og levetiracetam er omtalt i noen få publikasjoner og ser ut til å ha god effekt på tics. De kan være alternativer ved manglende effekt eller betydelige bivirkninger med antipsykotika, f.eks. ekstrapyramidale symptomer eller vektøkning.

6. Behandling med sentralstimulerende midler ved komorbid ADHD. Flere meta-analyser på gruppebasis har vist at metylfenidat vanligvis ikke forverrer tics, hos noen kan tics øke forbigående, men sjelden vedvarende, mens omtrent halvparten får mindre tics. Oppfølging av tics under medisinutprøvning er viktig.
   

Legemiddelomtaler og preparater

L6 Antiepileptika

…

…

…

…

L8 Klonidin

…

L6 Levetiracetam

L6 Metylfenidat og lisdeksamfetamin/deksamfetamin/amfetamin

…

…

…

L6 Topiramat

…

Kilder

Bloch MH, Panza KE, Landeros-Weisenberger A, Leckman JF. Meta-analysis: treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder in children with comorbid tic disorders. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2009;48(9):884-93. 

Budman C, Coffey BJ, Shechter R, Schrock M, Wieland N, Spirgel A et al. Aripiprazole in children and adolescents with Tourette disorder with and without explosive outbursts. J Child Adolesc Psychopharmacol 2008; 18(5): 509-15. 

Groth, C., et al. (2017). "Course of Tourette Syndrome and Comorbidities in a Large Prospective Clinical Study." Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry 56(4): 304-312. 

Hoekstra, P. J., et al. (2010). "Risperidone-induced weight gain in referred children with autism spectrum disorders is associated with a common polymorphism in the 5-hydroxytryptamine 2C receptor gene." J Child Adolesc Psychopharmacol 20(6): 473-477 

Jankovic J, Jimenez-Shahed J, Brown LW. A randomised, double-blind, placebo-controlled study of topiramate in the treatment of Tourette syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010; 81(1): 70-3. 

Knight T, Steeves T, Day L, Lowerison M, Jette N, Pringsheim T. Prevalence of tic disorders: a systematic review and meta-analysis. Pediatr Neurol. 2012;47(2):77-90. 

Kunnskapsbasert retningslinje Tourettes syndrom, https://tourette.metodebok.no 

Martínez-Granero MA, García-Pérez A, Montañes F. Levetiracetam as an alternative therapy for Tourette syndrome. Neuropsychiatr Dis Treat. 2010; 6: 309-16. 

Murphy, T. K., et al. (2013). "Practice parameter for the assessment and treatment of children and adolescents with tic disorders." Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry 52(12): 1341-1359. 

Pozzi M, Pisano S, Marano G, Carnovale C, Bravaccio C, Rafaniello C, Capuano A, Rossi F, Rizzo R, Bernardini R, Nobile M, Molteni M, Clementi E, Biganzoli E, Radice S. Weight-Change Trajectories of Pediatric Outpatients Treated with Risperidone or Aripiprazole in a Naturalistic Setting. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2019;29(2):133-140. 

Pringsheim T, Okun MS, Müller-Vahl K, Martino D, Jankovic J, Cavanna AE, Woods DW, Robinson M, Jarvie E, Roessner V, Oskoui M, Holler-Managan Y, Piacentini J. Practice guideline recommendations summary: Treatment of tics in people with Tourette syndrome and chronic tic disorders. Neurology. 2019;92(19):896-906. 

Roessner, V., Eichele, H., Stern, J. S., Skov, L., Rizzo, R., Debes, N. M., . . . Plessen, K. J. (2022). European clinical guidelines for Tourette syndrome and other tic disorders—version 2.0. Part III: pharmacological treatment. European child & adolescent psychiatry, 31(3), 425-441. 

Scahill L, Erenberg G, Berlin CM, Jr., Budman C, Coffey BJ, Jankovic J et al. Contemporary assessment and pharmacotherapy of Tourette syndrome. NeuroRx 2006; 3(2): 192-206. 

Schoemakers, R. J., van Kesteren, C., van Rosmalen, J., Eussen, M., Dieleman, H. G., & Beex-Oosterhuis, M. M. (2019). No Differences in Weight Gain Between Risperidone and Aripiprazole in Children and Adolescents After 12 Months. J Child Adolesc Psychopharmacol, 29(3), 192-196. 

Steingard R, Biederman J, Spencer T, Wilens T, Gonzalez A. Comparison of clonidine response in the treatment of attention-deficit hyperactivity disorder with and without comorbid tic disorders. Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry 1993; 32(2): 350-3. 

Yang C, Hao Z, Zhu C, Guo Q, Mu D, Zhang L. Interventions for tic disorders: An overview of systematic reviews and meta analyses. Neurosci Biobehav Rev. 2016;63:239-55. 

Zheng, W., Li, X. B., Xiang, Y. Q., Zhong, B. L., Chiu, H. F., Ungvari, G. S., . . . Xiang, Y. T. (2016). Aripiprazole for Tourette's syndrome: a systematic review and meta-analysis. Hum Psychopharmacol, 31(1), 11-18.