T6.1.1 Epilepsi

Revidert: 05.2023

Kort oppsummering

Epilepsi er en paraplybetegnelse på en rekke tilstander med forskjellige årsaker, ytringsform og prognose. Fellesnevneren er tilbakevendende epileptiske anfall. Epileptiske anfall er uttrykk for forbigående funksjonsforstyrrelser i hjernen forårsaket av et dysfunksjonelt cellenettverk. Anfallene kan ha mange årsaker. Med dagens diagnostiske hjelpemidler kan vi påvise årsaken bare hos rundt 60 % av pasientene¹. Alle mennesker kan i prinsippet få et epileptisk anfall under helt spesielle påkjenninger eller ved visse sykdommer. Personer med epilepsi har en vedvarende lavere anfalls-terskel enn andre.

Diagnostikk (spesialistoppgave): Anamnese og komparentopplysninger. EEG og MR av hjernen.
Legemiddelbehandling: Anfallsforebyggende behandling: Anfallsreduserende legemidler er indisert etter ≥ 2 uprovoserte anfall. Ved stor risiko for residiv startes behandling etter første anfall.
Det finnes i dag rundt 30 medikamenter i behandlingen av epilepsi. Valproat har i mange år vært førstevalg ved generaliserte anfall. Okskarbazepin, levetiracetam, og lamotrigin er førstevalg ved fokale anfall. Valproat bør unngås hos kvinner i fertil alder i følge internasjonale restriksjoner. Med dagens mangfold av antiepileptika påvirkes legemiddelvalget av mange faktorer, slik som pasientens toleranse, legemidlenes bivirkningsprofiler, kjønn, alder, livssituasjon, samsykelighet og tilleggsmedisiner.
Hvis man ikke har oppnådd anfallsfrihet etter å ha forsøkt 2 medikamenter i terapeutisk dose, enten som monoterapi eller i kombinasjon, bør andre behandlingsalternativer overveies slik som kirurgi, nevrostimulator eller diett.

Seponering bør vanligvis vurderes etter 2-5 års anfallsfrihet hos pasienter som tidligere har hatt få anfall. Seponeringen bør foretas gradvis over måneder under kjørekarens. Anfallsfrie barn bør ofte tilrås seponering etter 2 års anfallsfrihet.

Generelt

Diagnosen epilepsi omfatter flere ulike sykdommer og syndromer hvor gjentatte epileptiske anfall skyldes cerebrale funksjonsforstyrrelser.

Det er en spesialistoppgave å utrede og ev. starte behandling. Oppfølging skjer ofte i samarbeid mellom spesialist i nevrologi eller pediatri og pasientens fastlege. Epilepsi medfører ofte psykososiale problemer. Helsetjenester til personer med epilepsi omfatter både behandling, rådgivning og helhetlig oppfølging. Forløp, prognose, anfallenes utløsende årsaker og døgnvariasjon er ofte avhengig av selve epilepsisyndromet. Personer med epileptiske anfall i løpet av siste år fyller i de fleste tilfeller ikke kravene til helseattest for førerkort. Se kapittel G15 Trafikk, risikofylt arbeid og legemiddelbruk. Kognitive problemer og psykiske vansker bør utredes.

Etiologi

Multifaktoriell. Genetisk, strukturell, metabolsk, immunologisk, infeksjonsbetinget eller ukjent.

Epidemiologi

Insidensen er ca. 50 per 100.000 pr.år, men er høyest i tidlig barnealder og i høy alder. Prevalensen ligger på rundt 0,7 %. De fleste nye pasienter med epilepsi (70–80 %) oppnår anfallskontroll, og noen kan etter hvert slutte med behandlingen. I epilepsipopulasjonen akkumuleres pasienter som er vanskelige å behandle, og det antas at under halvparten av disse er helt anfallsfrie. Over 20 % av dem som har epilepsi, er utviklingshemmet. I denne gruppen finner vi mange pasienter med ukontrollert anfallssituasjon.

Symptomer

Generaliserte epileptiske anfall starter i nevronale nettverk som omfatter begge hjernehalvdeler. Anfallene kan manifestere seg med motoriske fenomener (tonisk‑kloniske, toniske, atoniske eller myoklone anfall) eller som absenser, T6 Tabell 1 Epilepsi: Legemiddelvalg i henhold til anfallstyper. Prognosen er vanligvis god ved genetisk årsak når epilepsien er eneste symptom, men ofte mindre god ved strukturell eller metabolsk årsak.
Fokale epileptiske anfall har utgangspunkt i nevronale nettverk som er begrenset til én hjernehalvdel, T6 Tabell 1 Epilepsi: Legemiddelvalg i henhold til anfallstyper. Symptomene bestemmes av funksjonen i det anfallsgivende området i hjernen, dvs. stedet for start og utbredelse av anfallsaktivitet. Bevisstheten kan være bevart med f.eks. motoriske, sensoriske autonome eller psykiske manifestasjoner (fokale anfall med bevart bevissthet (FB)), eller påvirket i form av fjernhet, ofte med utvikling av automatiske og uhensiktsmessige bevegelser (automatismer) (fokale anfall med redusert bevissthet (FR)). Anfallene kan raskt spre seg til motsatt hjernehalvdel og munne ut i tonisk‑kloniske anfall (fokalt anfall med utvikling til tonisk klonisk (FTK)). Det kan gå så raskt at hverken pasient eller øyevitner opplever noen fokal start.

Diagnostikk

Anamnese og komparentopplysninger er viktige. EEG og MR av hjernen er alltid indisert. Spesialistoppgave.

Behandling

Legemiddelbehandlingen er delt inn i anfallsforebyggende og anfallskuperende tiltak. (Behandling av serieanfall og status epileptikus, se T6 Serieanfall og status epilepticus.) Hvis ikke to legemidler i adekvat dose, enten som monoterapi eller i kombinasjon, ikke gir ønsket anfallskontroll bør annen behandling overveies så som kirurgisk behandling, nevrostimulator eller diett.

Anfallsforebyggende behandling
Behandling med anfallsforebyggende legemidler er indisert etter to eller flere uprovoserte anfall. Ofte startes behandling etter ett anfall, f.eks. når det er påvist epileptiform aktivitet i EEG eller det er påvist strukturelle forandringer i hjernen som medfører stor risiko for flere anfall. Se T6 Epilepsi: Legemiddelvalg i henhold til anfallstyper. Faktorer som kan ha bidratt til å utløse anfall (f.eks. søvnmangel, inntak av alkohol) bør diskuteres med pasienten og om mulig elimineres. Akutte symptomatiske anfall opptrer i første uke etter en nyoppstått hjernelesjon eller i forbindelse med metabolske forstyrrelser, intoksikasjoner eller abstinens. Slike anfall er alene ikke indikasjon for behandling med anfallsforebyggende legemidler på lang sikt.

Pasienten skal informeres grundig om behandlingens hensikt, mulige bivirkninger og om hvordan medisinene skal tas. Hvis pasienten ikke blir anfallsfri etter opptrapping av det første legemidlet til optimal konsentrasjon eller det opptrer plagsomme bivirkninger, anbefales det å forsøke annen monoterapi. Når neste legemiddel er økt til optimal serumkonsentrasjon, trappes det første ned, ofte først etter at man har vurdert effekten av kombinasjonsbehandling i noen uker. Dersom disse tiltakene heller ikke er vellykket, kan et tredje legemiddel forsøkes, enten i monoterapi eller som tilleggsbehandling, se T6 Epilepsi: Legemiddelvalg i henhold til anfallstyper.

Ved kombinasjonsbehandling bør det legges vekt på å bruke legemidler med forskjellig virkningsmekanisme og gunstig bivirkningsprofil. Interaksjonsproblematikken kan være kompleks og må vies spesiell oppmerksomhet. Måling av serumkonsentrasjon kan være av særlig betydning når anfallsforebyggende legemidler kombineres.

Valg av legemiddel

De siste 10 årene har vi fått en rekke nye medikamenter i behandlingen av epilepsi. Alle dagens medikamenter, foruten ett medikament, er forbyggende mot anfall uten å behandle årsak. Dette kan defineres som antiepileptogent. Everolimus er et medikament som griper direkte inn i proteinsyntesen og således hindrer og reduserer kjempecelletumorer i hjernen ved sykdommen tuberøs skelrose og kan derigjennom også behandle pasientens epilepsi. Flere slike medikamenter som påvirker genomet er under utvikling og vil fremover kreve mer avansert og spesialisert utredning av epilepsipasienten. Dagens store utvalg av anfallsforebyggende medikamenter har endret våre mer generelle prinsipper i behandlingen til i alt større grad å bli persontilpasset.

Bivirkningsprofilene gjør at få nye pasienter her i landet nå blir satt på de eldre midlene fenobarbital og fenytoin (metningskinetikk) og karbamazepin. Det er viktig å kjenne de ulike midlenes farmakokinetiske og farmakodynamiske egenskaper godt for å kunne tilpasse behandlingen etter pasientens individuelle behov og toleranse.

Fokale anfall: Okskarbazepin, lamotrigin og levetiracetam er førstevalg. Metaanalyser har derimot ikke klart å vise signifikant forskjell i effekt eller tolerabilitet mellom de eldre og de nye og mellom de nye anfallsforebyggende medikamentene som er godkjent mot fokal epilepsi. Det er derfor svært viktig å person tilpasse medikasjonen på best mulig måte.

Generaliserte anfall: Valproat er førstevalget, utenom til kvinner i fertil alder. Lamotrigin, levetiracetam og topiramat er også gode alternativ ved generaliserte anfall. Ved rene absens-epilepsier bør etosuksimid forsøkes. Lamotrigin er også et godt absensmiddel, mens levetiracetam synes å ha bedre effekt mot myoklonier, se T6 Epilepsi: Legemiddelvalg i henhold til anfallstyper

Kostnadene ved bruk av de nye preparatene er store, og mulige langtidseffekter og sjeldne komplikasjoner er foreløpig ufullstendig kartlagt for noen av dem. Man avventer flere kontrollerte undersøkelser ved forskjellige epilepsisyndromer og i ulike grupper av pasienter. Ved tilfredsstillende behandlingsresultat er det i dagens situasjon ingen grunn til å skifte regime. Pasienter med ukontrollert anfallssituasjon eller plagsomme bivirkninger bør imidlertid få anledning til å prøve nye legemidler. Dersom ikke balansen mellom effekt og bivirkninger blir klart bedre med nye legemidler, bør man vende tilbake til tidligere behandling. Unødvendig polyterapi må unngås.

De aldersrelaterte epilepsisyndromene, West syndrom (infantile spasmer), Dravet syndrom og Lennox-Gastauts syndrom, kommer i en særstilling. Anfallskontroll er vanskelig å oppnå. ACTH (eller glukokortikoid )behandling har vært brukt ved West syndrom. Vigabatrin bør være førstevalg ved denne indikasjonen, selv om bruken av vigabatrin er sterkt begrenset pga. faren for innskrenket synsfelt, og behandlingens varighet bør ikke overskride 12 uker dersom bedringen ikke er meningsfull. Ved Dravet syndrom er ofte valproat og klobazam førstevalg. Stiripentol er et forholdsvis nytt medikament, som kun benyttes i behandlingen ved Dravet syndrom. Natriumkanalblokkere som karboksamidderivater, lamotrigin og fenytoin bør unngås da dette kan forverre anfallssituasjonen. Ved Lennox-Gastauts syndrom er først og fremst legemidler med bredspektret antiepileptisk effekt aktuelle. Valproat har vært førstevalg, men er kontraindisert hos fertile kvinner. Lamotrigin, topiramat, felbamat, rufinamid og klobazam har alle dokumentert effekt. Cannabidiol er nå godkjent som tilleggsmedikasjon ved både Dravet og Lennox-Gastaut syndrom. Fenfluramin vil om kort tid også bli godkjent på de samme indikasjonene.

De fleste nye pasienter blir anfallsfrie med bare ett legemiddel. Under vedlikeholdsbehandling tilstrebes den lavest mulige dose avpasset etter terapeutisk effekt og bivirkninger. En del pasienter oppnår anfallsfrihet ved lavere serumkonsentrasjoner enn de anbefalte konsentrasjonsnivåer, se Tabell 1 i legemiddelkapitlet L6 L6 Tabell 1 Antiepileptika: Veiledende dosering. Antatt terapeutiske serumkonsentrasjonsområder. Ytterligere doseøkning bør da unngås. Noen pasienter trenger, og tåler, høyere serumkonsentrasjoner enn andre. Referanseområdene er veiledende og gjelder for gjennomsnittet av pasientgruppen, og må alltid sees i relasjon til terapeutisk effekt og bivirkninger.

Spesielle utfordringer

Alle antiepileptika er klassifisert som spesielt trafikkfarlige, men i en stabil behandlingssituasjon er det mulig for mange pasienter igjen å få førerkort og kjøre bil uten trafikkrisiko av legemidlene som sådan. Helsekravene må spesielt vurderes ved samtidig bruk av tre eller flere antiepileptika. Det er innført spesielle restriksjoner for bruk av benzodiazepiner (se Helsedirektoratets Førerkortveileder). Det er krav om 5 års anfallsfrihet ved førerkort kl.1, men de aller fleste vil få årlig dispensasjon etter ett års anfallsfrihet. For førerkort kl. 2 og 3 gjelder 10 års anfallsfrihet uten medikasjon.

Doseavhengige bivirkninger kan oppleves selv om serumkonsentrasjonene ligger innenfor terapeutiske områder og dosene ikke er spesielt høye. Bivirkninger i form av konsentrasjons‑, hukommelses‑ og innlæringsvansker kan ha store konsekvenser i dagliglivet. Eldre pasienter og pasienter med utviklingshemning eller hjerneskade kan ha særlig nedsatt terskel for sentralnervøse bivirkninger. Hos mennesker med kommunikasjonsproblemer er slike bivirkninger vanskelig å diagnostisere. Komparentopplysninger fra pårørende og/eller omsorgspersoner kan være til stor hjelp.

Enzyminduserende antiepileptika kan nedsette effekten av hormonell antikonsepsjon og kan også bidra til utvikling av beinskjørhet ved å øke nedbrytningen av vitamin D. Enkelte pasienter kan ha behov for tilskudd av vitamin D og kalsium, særlig postmenopausale kvinner.

Interaksjoner med antiepileptika

Det er omfattende farmakokinetiske interaksjoner. Betydningen er uforutsigbar, og måling av serumkonsentrasjonen er nyttig for å vurdere mulige dosejusteringer. De fleste antiepileptika omdannes i leveren og er derfor utsatte for interaksjoner. Unntakene er gabapentin, pregabalin og vigabatrin som skilles ut uendret gjennom nyrene.
Det er både sterke enzymindusere og -hemmere blant de legemidlene som ofte blir brukt i kombinasjon med andre antiepileptika. I tillegg bruker mange pasienter andre legemidler i tillegg som kan forårsake interaksjoner. Det kan føre til tap av anfallskontroll eller tegn på toksisitet, eller at antiepileptika påvirker andre legemidler som kan ha andre terapeutiske konsekvenser.
Sterke enzymindusere: karbamazepin, fenytoin, (fenobarbital) øker metabolismen av andre legemidler i leveren, og resulterer i kortere halveringstid, lavere serumkonsentrasjon og dårligere effekt. Doseøkning av legemidlet som påvirkes vil ofte være nødvendig. Enzyminduksjon tar tid, 2-4 uker, og er avhengig av syntese av flere enzymer.
Enzymhemmere (som valproat, stiripentol, felbamat, cannabidiol), hemmer metabolismen av andre legemidler i leveren, forlenger halveringstiden, øker serumkonsentrasjonen og gir økt fare for mer bivirkninger eller toksisitet. En dosereduksjon av legemiddelet som påvirkes vil ofte være nødvendig. Enzymhemming er en rask prosess som er avhengig av halveringstidene til de involverte legemidlene.
NB! Det motsatte skjer ved seponering av en enzyminduser/-hemmer. Vær alltid obs på interaksjoner ved oppstart og seponering av antiepileptika! Enkelte antiepileptika har både enzyminduserende og -hemmende egenskaper (okskarbazepin, eslikarbaze-pin, felbamat) på ulike enzymer, eller doseavhengig enzyminduserende egenskaper (topiramat).
Antiepileptika som påvirkes av både enzymindusere og -hemmere er f.eks. lamotrigin og klobazam, i tillegg til everolimus.
Andre legemiddelgrupper som kan påvirkes inkluderer p-piller, warfarin og DOAK, ulike psykofarmaka m.fl. Andre legemiddelgrupper som forårsaker interaksjoner gjelder f.eks. enzymhemmere som omeprazol og -derivater, ketokonazol, erytromycin.
I sjeldne tilfeller er det interaksjoner om proteinbinding, som er viktig for sterkt proteinbundne legemidler, og måling av fri konsentrasjon kan være et presist mål (som for valproat og fenytoin, og påvirkning av stiripentol eller cannabidiol).
Bruk interaksjoner.no som utgangspunkt for å identifisere mulige interaksjoner. Databasen er ikke fullstendig eller nødvendigvis oppdatert på alle mulige kombinasjoner av legemidler. Uregistrerte preparater er ikke inkludert.

Graviditet

Bruk av antiepileptika under svangerskap krever særdeles omhyggelig overvåkning fordi pasientene må fortsette behandlingen for å unngå anfall. Før svangerskap må medisineringen tilpasses for å redusere risikoen for skade på fosteret. Forekomsten av fosterskader er høyere hos barn av mødre som bruker antiepileptika (3–10 %) enn i den generelle befolkningen (2–4 %). Effekten er doseavhengig; valproat i høye doser kommer dårligst ut. Kombinasjon av flere antiepileptika øker risikoen. Foruten strukturelle misdannelser er det også holdepunkter for at noen antiepileptika har uheldige virkninger på fosterets sentralnervesystem og mentale utvikling, som ADHD og autisme, på en doseavhengig måte. Dette gjelder særlig valproat (i doser over 600 mg/dag), men også topiramat ifølge nyere databasestudier (i doser fra 100 mg/dag).

Det finnes ennå begrenset informasjon om de nyere antiepileptika, bortsett fra for lamotrigin, som synes å ha lite tendens til fosterskadelig effekt. Foreløpige resultater er også gunstige for levetiracetam og okskarbazepin. Om mulig bør en bruke monoterapi og tilstrebe lavest mulig dosering og jevnest mulig serumkonsentrasjon. Men det er av største viktighet å opprettholde optimal kontroll av epileptiske anfall.

For flere antiepileptika kan den totale serumkonsentrasjonen ha en tendens til å synke i løpet av svangerskapet. Når det gjelder valproat og fenytoin har det ikke alltid klinisk betydning, da konsentrasjonen av ubundet, virksomt legemiddel ikke nødvendigvis er påvirket i samme grad. Konsentrasjonen av lamotrigin, okskarbazepin og levetiracetam faller ofte betydelig, sannsynligvis både pga. økt metabolisme og økt renal utskillelse. Serumkonsentrasjoner bør bestemmes før svangerskap og verdiene bør følges med kontroller. Justering av dosen bør vurderes ved endringer > 20–30 %. Under graviditet bør behandlingen helst overvåkes av nevrolog. Fødselen bør finne sted på sykehus med tilstrekkelig ekspertise.

Retningslinjer for bruk av antiepileptika under svangerskap og for behandling av kvinner i fertil alder:

Svangerskap bør være planlagt. Bruk monoterapi med laveste dose som gir anfallskontroll; forsøk å unngå polyterapi.
Valproat er kontraindisert under graviditet, med mindre egnet alternativ behandling ikke finnes. Risikoen for fosterskader er doseavhengig. Selv om doser under 700 mg/døgn (depotpreparat) anses som tryggere, er ingen sikker nedre grense identifisert. Prenatal diagnostikk bør tilbys i form av spesiell oppfølging med ultralyd.
Valproat er kontraindisert for fertile kvinner, med mindre betingelsene i det graviditetsforebyggende programmet (se "Kjære Helsepersonell"-brev av 18. oktober 2018) er oppfylt. Hverken valproat eller karbamazepin bør brukes ved familiær forekomst av nevralrørsdefekt (se forøvrig L6 Valproat).
Topiramat. Nyere studier tyder også på betydelig økt risiko for fosterskader ved bruk av topiramat, og man anbefaler nå at dette ikke blir brukt under graviditet (se forøvrig L6 Topiramat).
Vitamintilskudd bør brukes allerede før konsepsjon.

Behovet for folsyre og vitaminene D og K, kanskje også for noen av de øvrige vitaminene, kan øke under behandling med antiepileptika. Flere undersøkelser tyder på at folsyretilskudd beskytter fosteret mot nevralrørsdefekter. Det er derfor anbefalt at alle kvinner i fertil alder med epilepsi daglig får vitaminpreparater som inneholder folsyre. Optimalt folsyretilskudd til denne pasientgruppen er foreløpig vanskelig å fastslå. Anbefalt døgndose av folsyre ved planlagt graviditet og i første trimester er 4 mg.

Amming

Vanligvis anbefales fri amming hos kvinner med epilepsi, men forsiktighet bør utvises når mor bruker barbiturater (fenobarbital og primidon), etosuksimid, høye doser klonazepam, felbamat eller lamotrigin. Metaboliseringskapasiteten av lamotrigin er lav hos nyfødte. Ved tegn til sedasjon eller dårlig vektøkning uten annen årsak bør barnets serumnivå kontrolleres og ammingen ev. reduseres, legges til tidspunkter med lavest mulig nivå i melken eller avbrytes. Opplysninger om mange av de nyere antiepileptika slik som topiramat, okskarbazepin og zonisamid hos ammende er sparsomme.

Seponering

Spontan remisjon av epilepsi forekommer. Seponering av antiepileptisk legemiddel er en spesialistoppgave (nevrolog/pediater) og bør vurderes i henhold til det aktuelle epilepsisyndromets prognose. Seponering kan være aktuelt etter 2-5 års anfallsfrihet hos pasienter som tidligere har hatt få og korte anfall. Det er vanlig at pasienter som debuterer med en generalisert epilepsiform i ungdom eller voksen alder (eks juvenil myoklon epilepsi) må ha livslang behandling, og stor forsiktighet må vises ved reduksjon eller seponering av medikasjon hos denne pasientgruppen. Seponeringen bør foretas gradvis (gjelder både barn og voksne) over måneder og halvår under kjørekarens og nøye kontroll mht. anfallsresidiv som ofte har store sosiale konsekvenser, særlig hos voksne. Helsekrav til førerkort er ikke oppfylt under nedtrapping og i de tre første måneder etter avsluttet behandling, se Helsedirektoratets Førerkortveileder. Anfallsfrie barn bør ofte tilrås seponering etter 2 års anfallsfrihet.