T6.3.1 Parkinsons sykdom (paralysis agitans) og parkinsonisme

Revidert: 01.09.2020

Kort oppsummering

Symptomer: 4 hovedsymptomer: akinesi/bradykinesi, rigiditet, hviletremor og postural instabilitet. Psykiske symptomer og kognitiv svikt er ikke uvanlig. Autonome forstyrrelser.
Diagnostikk: 2 av 4 hovedsymptomer må være til stede. Diagnosen bør stilles av nevrolog.
Legemiddelbehandling, parkinsons sykdom:Eldre, som trenger rask behandling: Levodopa er alltid førstevalg. Yngre: Levodopa bør være førstevalg. Ved bruk av dopaminagonister, som kan ha god effekt på tremor, må man være spesielt oppmerksom på utvikling av impulskontrollforstyrrelser. Levodopa gis alltid i kombinasjon med dekarboksylasehemmer og er den initialt mest effektive behandlingen. Responsen på levodopa er vanligvis stabil i minst 3–5 år. De første problemer som melder seg ved langtidsbehandling, vil være at hver dose varer for kort, flere doser må gis per døgn.

Generelt

Parkinsons sykdom (PS) har en antatt sammensatt og heterogen patogenese og kalles ofte idiopatisk eller primær parkinsonisme. Parkinsonisme brukes som en betegnelse på flere sykdommer i hjernen med parkinsonistiske symptomer, og ved slike symptomer utløst av legemidler (se …). 20–25 % av pasienter med parkinsonisme har andre nevrologiske lidelser enn PS. PS er en kronisk progredierende sykdom med individuelt forløp. Prognosen mht. invaliditet er best når startsymptomet er asymmetrisk hviletremor. Prevalensen er ca. 1 % for personer mellom 50 og 70 år og noe høyere for personer over 70 år. En antar at det finnes mellom 6000 og 8000 pasienter med parkinsonismesymptomer i Norge. Moderne PS-behandling har bedret pasientenes livskvalitet og redusert dødeligheten, men kan ikke stoppe sykdomsutviklingen.

Patologi

PS har alltid patologiske forandringer i substantia nigra og er i hovedsak et dopaminmangelsyndrom selv om også andre transmittere er affisert. Tyrosinhydroksylasemangelen i de dopaminerge cellene i substantia nigra er årsaken til at det dannes for lite levodopa (forstadiet til dopamin).

Parkinsonisme kan sees ved bruk av antipsykotika og kan opptre ved cerebral arteriosklerose og nevrodegenerative sykdommer, bl.a Alzheimers sykdom og demens med lewylegemer, samt postencefalitisk, posttraumatisk, postinfeksiøst og ved intoksikasjoner (mangan, karbonmonoksid, kobber).

Symptomer

Hovedsymptomene ved PS er akinesi/bradykinesi, rigiditet, hviletremor og postural instabilitet. Akinesien er det mest invalidiserende symptom. Psykiske symptomer med kognitiv svikt/demens og emosjonelle forandringer som skyldes svikt i forbindelsene mellom basalgangliene og frontallappene og det limbiske system. Autonome forstyrrelser inkluderer symptomer fra gastrointestinal- og urogenitaltraktus, huden, hjerte- og karsystemet med bl.a. ortostatisk hypotensjon, samt forstyrrelser i temperaturreguleringssystemet med kulde-, varmefornemmelser, svetting m.m. Ved fremskreden sykdom blir pasienten mer trettbar og får redusert oppmerksomhet.

Ettersom PS progredierer, vil en del pasienter oppleve at effekten av legemiddelbehandlingen på symptomene varierer med bl.a. kortere varighet av den enkelte dose eller «on-off»-fenomen, dvs. brå og ofte uforutsigelige endringer i symptomene. Fra en tilstand med overdoseringssymptomer og fri bevegelighet, kan pasienten brått bli en uttalt parkinsonpasient med skjelvinger og sterkt nedsatt evne til å bevege seg. Disse raske skiftninger i motorikk kan ofte føre til misforståelser hos så vel pårørende som helsepersonell.

Diagnostikk

Diagnosen bør stilles av nevrolog, og selv da kan diagnosen være upresis i opptil 25 % av tilfellene. To av de fire hovedsymptomene må påvises før diagnosen Parkinsons sykdom kan stilles: akinesi/bradykinesi, rigiditet, tremor og postural instabilitet. Asymmetrisk klinikk med god og vedvarende effekt av levodopa, ev. apomorfininjeksjon taler for PS.

Enfotonemisjonstomografiske og positronemisjonstomografiske undersøkelser (SPECT og PET) kan i vanskelige diagnostiske og behandlingsmessige situasjoner medvirke til å sikre den kliniske diagnosen. SPECT til diagnostisk bruk er tilgjengelig ved en del større sykehus. DAT-scan er også en metode som brukes mye. Noen biologisk markør finnes foreløpig ikke.

Behandling

Bare pasienter med Parkinsons sykdom vil ha vesentlig effekt av antiparkinsonmidler. All medisinsk behandling er symptomatisk, og det er ikke definitivt dokumentert at den hindrer sykdomsprogresjonen. Den medisinske behandlingen starter når pasienten har behov for den. Det er ønskelig at nevrolog starter behandlingen og følger opp pasienten. Det er sjelden aktuelt å gi parkinsonmidler til ammende kvinner.

Effekten endres oftest ved årelang behandling og etter hvert som sykdommen skrider frem. Det oppstår forskjellige langtidsbivirkninger, mer eller mindre uttalt svikt av hver enkelt legemiddeldose og psykiske bivirkninger, bl.a. tretthet, en tid etter inntak av legemiddel.

NB! Alle parkinsonmidler kan gi tretthet i kortere eller lengre tid etter inntaket. Dette gjelder særlig for eldre pasienter og ved mer fremskreden sykdom. Det er viktig å informere pasienten om denne mulige bivirkningen. Cave bilkjøring og arbeid med verktøy og maskiner som krever årvåkenhet inntil responsen på midlene er klarlagt. (Dosering av de ulike legemidlene, se L6 Antiparkinsonmidler.)

Levodopa, som alltid gis i kombinasjon med dekarboksylasehemmer, er standardbehandling i alle aldersgrupper og den initialt mest effektive behandlingen. Responsen på levodopa er vanligvis god gjennom flere år (vanligvis minst 3–5), avhengig av sykdomsprogresjonen. Langtidsbehandling pleier å by på problemer etter hvert. Det første som melder seg, er at hver dose varer for kort, pasienten fluktuerer, og da må man gi flere doser per døgn.

Hos pasienter som fluktuerer kan levodopaeffekten bli jevnere og vare lenger ved samtidig inntak av en COMT-hemmer eller tillegg av en dopaminagonist. Hvis tremor er det dominerende symptomet, kan levodopaeffekten være beskjeden. Dopaminagonister har ofte bedre effekt på tremor og ved depressive symptomer.

Katekol‑O‑metyltransferasehemmere (COMT-hemmere). Entakapon og tolkapon er reversible COMT-hemmere. De skal bare brukes i kombinasjon med levodopa–dekarboksylasehemmer hos pasienter med fluktuerende PS som ikke stabiliseres ved standard behandling. COMT-hemmere øker effekten av levodopa og reduksjon av levodopadosen må vurderes.
1. Entakapon virker fortrinnsvis perifert. Nedbrytningen av levodopa perifert hemmes slik at mer blir tilgjengelig for CNS. Entakapon må tas sammen med et vanlig levodopapreparat (dvs. ikke depotpreparat).
2. Tolkapon virker også sentralt og gir økt effekt (økt konsentrasjon) av frigjort dopamin i den synaptiske spalte ved å hemme nedbrytingen.
  
  Det er risiko for alvorlig leverskade med tolkapon, og det er derfor avregistrert. Kan benyttes på registreringsfritak; behandling skal startes og kontrolleres av nevrolog. Før oppstart skal leverprøver være normale. Det tas: ALAT, ASAT, bilirubin, albumin og gamma-GT. ALAT, ASAT skal kontrolleres hver annen uke de første 12 månedene og deretter hver fjerde uke. Hvis ALAT klart overskrider øvre referanseverdi i gjentatte (1–2) prøver, må tolkapon seponeres gradvis over en ukes tid, med en samtidig gradvis økning av levodopa–dekarboksylasehemmer til den dosen som ble gitt før tolkaponbehandlingen startet.
Bivirkninger ved bruk av levodopa og COMT-hemmere er ellers generelt de samme som man ser ved levodopa og levodopaoverdosering. (Se L6 Bivirkninger.) Tolkapon kan farge urinen gul og entakapon rødbrun uten at det har noen klinisk betydning.
MAO-B-hemmere. Selegilin og rasagilin (MAO-B-hemmere) er egnet å kombinere med levodopa da de bl.a. hemmer nedbrytningen av dopamin i hjernen. Effekten av levodopa kan forlenges og forsterkes. Senere års studier kan tyde på at selegilin til en viss grad kan forsinke sykdomsprogresjonen. Safinamider en reversibel MAO-B-hemmer som kan gis som tilleggsbehandling til levodopa alene eller levodopa i kombinasjon med annen parkinsonbehandling (NB: Ikke andre MAO-B-hemmere!).
Dopaminagonister. Bromokriptin og kabergolin er i motsetning til ropinirol og kvinagolid ergolinderivater. Dopaminagonister anbefales brukt i tillegg til levodopa-dekarboksylasehemmer når pasienten ikke blir stabilisert på levodopa-dekarboksylasehemmer alene, spesielt hos pasienter med doseavhengige fluktuasjoner. Dopaminagonistene har noe ulik profil når det gjelder effekten på de ulike reseptorer i striatum. Hvis en dopaminagonist ikke har den ønskede effekt, kan det være aktuelt å prøve en annen. Skifte av dopaminagonister skjer ved direkte overgang mellom jevnbyrdige doser; ned- og opptrapping er ikke nødvendig.

Ropinirol, pramipreksol og rotigotin er godkjent for monoterapi også i Norge.

Bivirkningene av dopaminagonistene er ellers prinsipielt de samme som for levodopa; ufrivillige bevegelser sees sjeldnere, mens de psykiske bivirkninger sees langt hyppigere. Opptreden av «on-off» fenomenet sees sjelden med dopaminagonist som monoterapi.

Ved bruk av pramipeksol, ropinirol og rotigotin er det meldt om plutselig innsettende søvnepisoder. Pasienten må ikke kjøre bil eller delta i andre aktiviteter som krever årvåkenhet. Alkohol og sederende legemidler må unngås. Fenomenet kan synes å skyldes en generell dopaminerg stimulering og ikke bare dopaminagonistene.

Ved bruk av ergolinene (bromokriptin, kabergolin) er det risiko for utvikling av pleuraeffusjon/fibrose og fibrose i hjerteklaffer. Dyreforsøk kan tyde på at store doser av enkelte dopaminagonister kan gi retinaskader. I Norge er det gått ut advarsel om dette i forbindelse med pramipeksol, i USA også ropinirol. Disse brukes i liten til ingen grad ved PS.

Redusert impulskontroll og spillegalskap er ikke uvanlig og skal alltid etterspørres ved hver kontroll.

Apomorfin er den mest potente dopaminagonist, men finnes bare til bruk som subkutane enkeltinjeksjoner eller som kontinuerlig subkutan infusjon. Før oppstart må man forbehandle med en dopaminantagonist som ikke passerer blod-hjerne-barrieren (normalt domperidon tabletter 10 mg x 3 i 3 dager) for å ta bort den emetiske effekten. Apomorfin brukes ved avansert sykdom med uforutsigbare fluktuasjoner, tilsvarende som ved dyp hjernestimulering. Bivirkningsprofil som ved øvrige dopaminagonister. Hudforandringer kan reduseres ved korrekt teknikk. Apomorfin må testes ut i sykehus. Man anbefaler subkutan infusjon dersom man behøver mer enn 5-6 enkeltinjeksjoner per dag. Effekten av apomorfin holder seg uforandret i årevis, men domperidon kan reduseres gradvis over noen måneder.
Antikolinergika er i det vesentlige gått ut av bruk. De har svak klinisk effekt på PS og mange bivirkninger, spesielt mentale. De forsinker også ventrikkeltømmingen hvilket er uheldig ved samtidig levodopabehandling. Antikolinergika kan ha sin plass i behandlingen av antipsykotikautløst parkinsonisme ved behandling av psykoser.

Se også ….
Kirurgi ved PS. Dette bør vurderes hos pasienter med legemiddelrefraktær tremor. Det er også et alternativ hos pasienter med god effekt av legemidler, men med hyppige og uforutsigbare svingninger mellom gode og dårlige perioder.