T6.5.1 Multippel sklerose

Revidert: 01.02.2020

Forfatter Elisabeth Gulowsen

MS

Kort oppsummering

Symptomer: De vanligste symptomene er sensibilitetsforstyrrelser, synsforstyrrelser, problemer med motorikk, blære- og seksualfunksjonsforstyrrelser, kognitive vansker og nevralgiforme smerter. Mange plages med uttalt fatigue.
Diagnostikk: Anamnese, klinisk nevrologisk undersøkelse, MR og spinalvæskeundersøkelser. Diagnosen settes etter at man med rimelig sikkerhet har utelukket andre mulige årsaker til symptomene.
Legemiddelbehandling: Atakkbehandling: Glukokortikoider: kortvarig høydose metylprednisolon i.v. (1 g x 1 i 3 døgn), ev. peroralt 1200 mg i 3 døgn. Forebyggende immunmodulerende behandling: Aktiv sykdom: Interferon beta-1 (Avonex, Rebif, Betaferon, Plegridy), glatirameracetat (Copaxone, Copemyl), teriflunomide (Aubagio), dimetylfumarat (Tecfidera), fingolimod (Gilenya), natalizumab (Tysabri), alemtuzumab (Lemtrada), cladribin (Mavenclad) eller ocrelizumab (Ocrevus). Mange har også valgt å gi rituximab (MabThera, Rixathon) off-label. Symptomatisk behandling av gangvansker, smerte, blære- og tarmfunksjonsforstyrrelser, seksualfunksjonsforstyrrelser og spastisitet.

Generelt

Multippel sklerose (MS) er en kronisk, immunmediert nevrologisk sykdom som kjennetegnes av inflammasjon, demyelinisering og nevrodegenerasjon i sentralnervesystemet. Sykdommen viser seg ved en rekke ulike nevrologiske symptomer og funn som varierer over tid. Gjennomsnittlig debutalder er 30 år og sykdommen sees hyppigere hos kvinner enn hos menn (2-3:1).

Inndelingen i atakkvis (relapsing-remitting) MS og progressiv sykdom er man på vei bort fra. Vi kategoriserer nå pasientene ut fra om de har sykdomsaktivitet i form av atakker og/eller nye lesjoner på MR-bildene og om det foreligger progresjon. Det er den yngre pasientgruppen med aktiv sykdom som har vist seg å ha best nytte av behandling (både uten og med samtidig progresjon).

Etiologi

Årsaken til sykdommen er ukjent, men en antar at den utvikles som en uvanlig respons på en eller flere miljøfaktorer hos genetisk disponerte personer. Det er holdepunkter for at tobakksrøyking øker risikoen for å få MS. Man antar også at D-vitaminmangel og infeksjon med Epstein-Barr-virus kan ha betydning.

En rekke gener er funnet å være knyttet til MS, og gener som regulerer prosesser i immunsystemet synes å ha størst betydning.

Symptomer

Fokale kliniske symptomer og tegn er avhengig av hvilke områder i sentralnervesystemet som er affisert, f.eks. optikusnevritt, diplopi, sensoriske forstyrrelser, pareser i en eller flere ekstremiteter, spastisitet, ataksi, vertigo, blære- og tarmfunksjonsforstyrrelser, nevrogen smerte, depresjon, kognitiv svikt, tretthet og utmattelse (fatigue).

Diagnostikk

Det finnes ikke patognomoniske symptomer, nevrologisk utfall eller funn ved magnetisk resonanstomografi (MR). Diagnosen baseres på anamnese, klinisk nevrologisk undersøkelse, MR og spinalvæskeundersøkelser. Diagnosen settes etter at man med rimelig sikkerhet har utelukket andre mulige årsaker til pasientens symptomer.

Behandling

Sykdommens forløp hos den enkelte pasient er viktig for valg av behandling. Det er bare pasienter med aktiv MS som kan ha nytte av immunmodulerende behandling. Med aktiv sykdom menes nylig attakk og/eller nye aktive lesjoner på MR. Kurativ behandling finnes ikke. Symptomatisk behandling og rehabilitering som lindrer plager og bedrer funksjon er svært viktig for alle. Behandling av pasienter med MS krever tett oppfølging og tverrfaglige tiltak.

Sykehusinnkjøp HF har inngått LIS-avtale for behandling av multippel sklerose (MS), se terapianbefalingene

Immunmodulerende behandling
1. Attakkbehandling
  - Glukokortikoider: Ved akutte forverringer gir glukokortikoider raskere tilbakegang av symptomene, raskere reduksjon i betennelsesreaksjonen og reduksjon/opphør av lekkasje gjennom blod-hjerne-barrieren. Gis som kortvarig høydose metylprednisolon, intravenøs og peroral behandling med metylprednisolon er likeverdig.
    
    Dosering:
    
    – Metylprednisolon 1 g × 1 intravenøst daglig i 3 (ev 5) døgn.
    
    – Alternativ: Metylprednisolon 1200 mg peroralt i 3 (ev 5) døgn.
    
    De fleste pasienter tåler slike kortvarige kurer bra, men syrehemmer bør gis for å motvirke dyspepsi. Glukokortikoider skal ikke benyttes over lengre tid pga. risiko for bivirkninger.
2. Forebyggende immunmodulerende behandling Skal vurderes hos alle pasienter med sykdomsaktivitet. Valg av preparat vil avhenge av attakkenes hyppighet og alvorlighet samt MR-funn. I tillegg må risiko for bivirkninger, komorbiditet og ev. barneønske (også fremtidig) vektlegges ved valg av behandling.
  - Aktiv sykdom:
    
    Injeksjonsbehandling med interferon beta eller glatirameracetat har vært brukt i over 20 år. Disse har vist moderat effekt og god langtidssikkerhet. Ulempen er generelle (interferon) og injeksjonsrelaterte bivirkninger.
    
    Peroral behandling med fingolimod, teriflunomid og dimetylfumarat viser like god eller bedre effekt. Mange pasienter ønsker peroral behandling. Både fingolimod og dimetylfumarat har i et fåtall tilfeller vist utvikling av progressiv multifokal leucoencefalopathi (PML) som en alvorlig bivirkning.
    
    Dosering:
    
    – Avonex (interferon beta-1a): 30 μg (6 mill. IE) intramuskulært 1 gang i uken.
    
    – Plegridy (pegylert interferon beta-1a): 125 μg intramuskulært 1 gang hver 14.dag.
    
    – Rebif (interferon beta-1a): 44 μg (12 mill. IE) subkutant 3 ganger i uken. 22 μg (6 mill. IE) 3 ganger i uken anbefales pasienter som ikke tåler høyere dose og er aktuelt for barn.
    
    – Betaferon (interferon beta-1b): 0,25 mg (8 mill. IE) subkutant hver annen dag.
    
    – Copaxone (glatirameracetat): 20 mg subkutant en gang daglig eller 40 mg subkutant 3 ganger per uke.
    
    – Copemyl (glatirameracetat): 20 mg subkutant en gang daglig eller 40 mg subkutant 3 ganger per uke.
    
    – Aubagio (teriflunomid): 1 tablett (14 mg) daglig
    
    – Tecfidera (dimetylfumarat): 1 tablett (240 mg) 2 ganger daglig
    
    – Gilenya (fingolimod): 1 kapsel (0,5 mg) daglig
    
    Bivirkninger:
    
    – De fleste tåler disse legemidlene bra. Ved behandling med interferon er influensalignende symptomer de første 12–24 timer etter injeksjonen vanlig, spesielt den første tiden etter start av behandlingen. Noen har nytte av vanlige analgetika. Risiko for bivirkninger kan også reduseres ved at dosen trappes opp gradvis i løpet av 4 uker. Lokale hudreaksjoner er vanlig hos pasienter som får legemidlet subkutant. Under behandlingen bør man spesielt være oppmerksom på leveraffeksjon og utvikling av alvorlig depresjon som kan gjøre seponering nødvendig. Nøytraliserende antistoffer mot interferon beta (Nab) reduserer behandlingseffekten. Blodprøve til undersøkelse på Nab tas etter 6 og 12 måneder samt ved terapisvikt.
    
    – Ved behandling med glatirameracetat bør man være oppmerksom på hudreaksjoner på injeksjonsstedet, flushing, ledd- og muskelsmerter og lymfadenopati.
    
    – Ved behandling med teriflunomid skal det gjøres hyppige kontroller av leververdier de første 6 månedene (hver 2.uke) og deretter hver 2. måned.
    
    – Ved behandling med dimetylfumarat er vanlige bivirkninger flushing etter inntak av tabletten og gastrointestinale bivirkninger. Blodprøver må tas for å sjekke leverfunksjon og lymfocyttall. Det er mulig at risikoen for PML kan knyttes til lave lymfocyttverdier selv om PML nå også er beskrevet ved normale verdier.
    
    – Fingolimod kan indusere bradycardi og AV-blokk, og det er kontraindisert ved ledningsforstyrrelser. Pasientene skal observeres i sykehus første 6 timer med hyppig blodtrykksmåling og EKG. Legemidlet kan gi makuladegenerasjon, derfor kontroll hos øyelege etter 3 mnd. og ved synsproblemer. Økt risiko for utvikling av andre infeksjoner. Kontroll av lymfocytter skal gjøres regelmessig. Det er en relativt lav risiko for PML.
  - Høyaktiv sykdom:
    
    Pasienter med høyaktiv sykdom (alvorlige og/eller hyppige attakker og/eller nye, aktive lesjoner på MR til tross for behandling) skal vurderes for mer potent behandling.
    - Natalizumab– monoklonalt antistoff, adhesjonshemmer (Tysabri) har vist klar behandlingseffekt på MS ved remitterende sykdomsforløp (RRMS).
      
      Dosering: Natalizumab 300 mg intravenøst hver 4. uke.
      
      Bivirkninger: Det sees vanligvis lite reaksjoner på selve infusjonen. Allergisk reaksjon er sjelden og ca. 5 % av pasientene får nøytraliserende antistoffer mot Tysabri. Blodprøve for testing av Nab tas etter 6 og 12 måneders behandling samt ved terapisvikt.
      
      PML, progressiv multifokal leukoencefalopati, er en svært alvorlig, men sjelden komplikasjon til behandling med Tysabri. Sykdommen skyldes JC-virus. Risikoen er større for pasienter som tidligere har fått immunsuppresjon. Pasienter som ikke har antistoff mot JC-virus har sannsynligvis svært liten risiko for å få PML som komplikasjon til behandlingen med Tysabri. Risikoen vedvarer lenge etter seponering. Behandlingen skal ikke startes hos pasienter som har påvist antistoffer mot JC-virus og antistoffer mot JC-virus skal sjekkes hvert halve år under behandlingen. Ved serokonversjon (utvikling av antistoffer) skal bytte av behandling i regelen gjennomføres.
    - Alemtuzumab (Lemtrada) er et monoklonalt antistoff rettet mot CD52 som reduserer lymfocyttene betydelig, langtidseffekten antas å være knyttet til en repopularisering med endrede egenskaper. Det er vist en betydelig effekt på reduksjon i attakker og sykdomsprogresjon sammenlignet med interferon beta1a. På lengre sikt er det vist at utvikling av hjerneatrofi er sammenlignbar med friske.
      
      Dosering: 12 mg intravenøst x 1 i 5 dager, deretter 12 mg x 1 intravenøst i 3 dager etter ett år. Kan ev gjentas senere ved behov.
      
      Bivirkninger: Pasientene forbehandles med metylprednisolon intravenøst, paracetamol 1 g og cetirizin 20 mg peroralt alle behandlingsdager. Behandlingen tolereres da vanligvis godt. Videre gis profylakse mot reaktivering av herpes med Zovirax (aciklovir) 200 mg x 2 under behandlingen og i en måned. Pasientene får kostråd for å redusere risiko for listeriainfeksjon i 2 uker før og 4 uker etter behandlingen. Kontroll av blodprøver og urinprøve i 5 år etter behandlingen for tidlig å oppdage tegn til andre autoimmune sykdommer som kan opptre som bivirkninger. Det hyppigste er autoimmun thyroiditt, immunologisk trombocytopeni, nefropati og andre autoimmune tilstander er relativt sjeldne. Opportunistiske infeksjoner kan opptre i den første tiden etter behandling.
    - Ocrelizumab (Ocrevus)
      
      Monoklonalt antistoff rettet mot CD 20, medfører lymfocyttdeplesjon. Har vist effekt ved aktiv sykdom og også ved raskt progredierende primær progressiv sykdom.
      
      Dosering: 300 mg intravenøst x 2 med 2 ukers mellomrom, deretter 600 mg i.v.hver 6.mnd.
      
      Bivirkninger: Pasientene forbehandles med methylprednisolon, paracetamol og cetirizin. Allergiske reaksjoner er relativt sjelden, men forekommer. Lymfocyttdeplesjon og spesielt B-celle deplesjon med lave immunglobuliner øker med behandlingslengden og gir økt risiko for infeksjoner. Før behandling bør pasientene vaksiners mot pneumkokokker. Man bør være oppmerksom på at respons på vaksiner som er gitt etter start av behandling kan utebli.
    - Cladribin (Mavenclad)
      
      Cladribin er en deoxyadenosinanalog som akkumuleres i cellene og gir apoptose. Cladribin har høyest affinitet for T- og B-celler og det observeres et fall i lymfocytter.
      
      Dosering: 3,5 mg/kg kroppsvekt over 4 år gitt som tabletter i 4-5 dager ved start måned 1, 2, 12 og 13.
      
      Bivirkninger: Behandlingen tolereres generelt godt. Det er noe økt forekomst av herpes infeksjoner og herpes zoster i tilslutning til behandling.
    - Rituximab (MabThera, Rixathon)
      
      Monoklonalt antistoff rettet mot CD 20, medfører lymfocyttdeplesjon. Har vist effekt i bruk (real-world-evidence), men det mangler store fase III-studier med sammenligning mot andre medikamenter eller placebo. En studie ved primær progressiv MS var negativ. Bruken baserer seg på data fra ocerlizumab-studiene, ocrelizumab er humanisert utgave av rituximab. Doseringen er imidlertid også forskjellig. Rituximab er ikke godkjent til behandling ved MS (per januar 2020), og behandlingen vil derfor være «off-label».
      
      Dosering: 500 mg x 2 med 2 ukers mellomrom, deretter 500-1000mg hver 6 mnd (varierende protokoller).
      
      Bivirkninger: Som for Ocrelizumab, men noe høyere risiko for allergisk reaksjon.
Symptomatisk behandling
1. Gangvansker: Fampyra (fampridin, «gangpillen»), kaliumblokker som kan gi bedre gangfunksjon og utholdenhet hos pasienter med demyelinisering i CNS. I studien ble det vist ca. 30 % økning av ganghastighet hos 30–40 % av pasientene. Man antar at legemidlet også kan ha effekt på andre funksjoner (håndfunksjon, fatigue). Kontraindisert hos pasienter som har epilepsi eller nedsatt nyrefunksjon.
2. Smerter: Kan være et vanskelig problem og kan kreve vurdering i smerteklinikk. Analgetika etter vanlige retningslinjer. Karbamazepin, startdose 100 mg, økning til 600–800 mg per døgn er aktuelt ved nevralgier og smertefulle spasmer. Trisykliske antidepressiva, 10–75 mg som kveldsdose kan være til hjelp, bør trappes langsomt opp for bedre toleranse. Gabapentin er også vist å ha effekt ved nevropatisk smerte i døgndoser fra 900–3000 mg per døgn. Ev. forsøke pregabalin som også kan ha effekt på nevralgiforme smerter dersom gabapentin ikke fungerer.
3. Vertigo:Proklorperazin 5 mg inntil × 3 kan forsøkes.
4. Nevrogene blærefunksjonsforstyrrelser bør utredes med urodynamisk undersøkelse, og behandles etter vanlige retningslinjer (se T13 Nevrogene blæreforstyrrelser).
5. Spastisitet (se T6 Spastisitet), obstipasjon (se …) og impotens (se T13 Erektil dysfunksjon) behandles etter vanlige retningslinjer.